随着诺和诺德和礼来两大制药巨头的业绩持续超预期,以及国内药企研发进展的不断加速,减重药的产业趋势正在得到进一步明确。而除了兼具降糖和减重的双重功效以外,胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)类药物在慢病领域其实还具备更多可能性,其商业化价值尚待进一步挖掘。
2023年10月,美国心脏协会(AHA)发布主席建议(presidential advisory),重新定义了心血管疾病的风险、预防和管理,提出了心血管-肾脏-代谢综合征(CKM)这一新概念。肥胖不仅被视为心衰发生的重要风险因素,同样也对慢性肾脏病构成严重威胁。通过直接影响高血脂和慢性肾脏病等的发病途径,GLP-1RA有望为预防和治疗这些疾病提供新的有效手段。
面对前景广阔的蓝海市场,代谢性疾病领域的新药研发已然呈现火热的局面。在近期第九届医药创新与投资大会特意设立的代谢创新研发论坛上,临床专家、药企研发负责人、投资机构分析师等多方代表齐聚,就如何破除减重药行业内卷,差异化进行新药研发等业界关注的话题展开思想碰撞,为代谢性疾病领域的创新药研发启发了新思路。
从左到右:勃林格殷格翰心肾代谢疾病治疗领域医学负责人朱文静、北京大学人民医院内分泌科主任纪立农、中信建投证券制药及生物科技组首席分析师袁清慧
1、如何理解“心血管-肾脏-代谢综合征(CKM)”的重要性?这一全新概念的提出催生了哪些新药研发的需求?
纪立农:在流行病学的调查中,我们已经发现了代谢紊乱和心血管疾病、慢性肾脏病之间具有高度的相关性。三者之间并不只是简单的数学关系,而是互为危险因素,从病理和心理上相互促进、相互影响,形成了CKM的恶性循环。比如代谢异常会导致心脏和肾脏系统疾病的进展;心脏系统出现问题也会加重肾脏疾病的发生和发展,然后加重代谢的紊乱,而代谢紊乱还会进一步加重心肾疾病。
实际上,随着GLP-1RA、SGLT2i、非甾体类MRA等创新药物研发的进展,研究者已经在糖尿病甚至在没有糖尿病的人群中发现了这些药物有独立于血糖、血压和血脂控制之外,对肾脏、心脏的保护作用。这些保护作用体现在,这些药物可以减少肾功能衰竭、心衰发生的风险,可以减少动脉粥样硬化为基础的心血管疾病,包括中风、心梗所导致的死亡。
朱文静:国内很多心肾代谢领域的临床专家,都在积极地推动心肾代谢疾病之间的相互联系,从临床实践的角度来看,确实需要建立共管和共治的理念。
在药物研发端,我们需要关注的是在心肾代谢疾病的病理、生理机制中起到重要作用的关键性靶点,比如胰岛素抵抗、血流动力学、神经内分泌相互作用、RAAS系统过度激活等。这也让单靶点及多靶点的GLP-1类药物,以及此前经典的SGLT2i药物备受关注,因为这些药物在前述机制中颇具治疗潜力。
2、如何看待当前众多药企扎堆开发减重药物的现象?司美格鲁肽生物类似药是否还有开发价值?
纪立农:减重药物研发当前相当火热,药企不仅研究GLP-1RA这样的单受体激动剂,还在其基础上增加其他靶点开发成激动剂或者是拮抗剂。这可以让我们找到更多不但是对体重改善更有效,并且对改善临床结局更有效的药物。与此同时,这一研发热潮也为治疗CKM的其他非GLP-1类药物研发蒙上了阴影,因为业界把资源全都投到这一赛道上。以GLP-1R为主的治疗靶点,肯定不会解决所有问题,我们不能忽略其他具有潜在改善CKM结局药物的研发。
在药物研发上,存在已被验证过的安全赛道,比如开发司美格鲁肽生物类似物,只要证明等效,就可以继承药品说明书的所有数据。还有就是偏离这一赛道,比如开发GLP-1R和GCGR双受体激动剂,信达生物和勃林格殷格翰两家药企目前的研发进度靠前。同时作用这两个靶点,降糖效果可能和司美格鲁肽相差无几,但对体重的改善作用更为明显。此外,由于GCGR这一靶点还在肝脏中起作用,所以这类药物对肝脏脂肪的改善也很明显。尽管偏离安全赛道可能会冒险,但在填补未被满足临床需求上会更有价值,这也是我们需要考虑的。
袁清慧:开发生物类似药确实有一定机会,但现在已有数十家药企布局。参考过往其他生物类似药的情况,前几家药企可能会拿到不错的市场份额,进度落后的药企是否有必要继续推进开发需要谨慎。因为后来者也需要建设产能,其投入和代价实际上相当高昂。重资产投资后发现销售不及预期,或为时已晚。
朱文静:可以看到,近两年代谢疾病领域这一赛道越来越拥挤,竞争也越来越激烈。但从另一个角度来看,这一领域在越来越受到关注的同时,也会让更多的治疗选择出现,这对患者而言是一件好事。站在药企角度,怎么让创新药物脱颖而出,实现真正的临床价值,确实有很多地方需要思考。
3、与PD-(L)1相比,GLP-1同样作为热门新药靶点有哪些不同?后续研发重点应该如何聚焦?
朱文静:GLP-1类药物真的很像当年的PD-(L)1抑制剂,但不太一样的地方在于,其覆盖的慢病人群范围更广,因为代谢疾病又和心肾疾病相互关联。就目前来看,比较遗憾的是国内很多企业依然还是专注于肥胖赛道。但其实除了肥胖适应症以外,代谢相关的脂肪性肝炎在国外已经有了首个获批上市药物,同时司美格鲁肽也显现了积极的结果,但国内的相关研究仍是空白。
另外,慢性肾病和慢性心衰也同样如此,虽然目前已有标准治疗,但病人的残存风险较高。我们希望有更多企业的治疗目标不仅仅是锁定在短期的减重方向,而是能够通过长期的确认性研究,来证实这些药物也具有巨大的心肾保护的临床价值。
袁清慧:PD-(L)1抑制剂是肿瘤治疗领域的“万金油”,拥有众多适应症,这也帮助其成长为一款重磅品种。而GLP-1在内分泌及代谢领域的作用同样也非常多,适应症可能也会特别广阔,在内分泌和代谢领域的地位有可能类比PD-1在肿瘤领域的地位,成为覆盖多个重要适应症的明星药物。
从研发历史来看,GLP-1是典型的创新药供给创造需求的案例,历史上通过不断延长半衰期以方便患者用药。GLP-1类药物后续的研发重点,我们认为首先仍是提升疗效,减重幅度是有意义的,但不是简单追求更高。在欧美市场,部分人群特别胖,需要比较高的减重幅度去满足这部分的需求。但对于黄种人的基因特点,可能特别胖的人群没有这么多,追逐减重幅度这一维度是否有必要,确实需要一些思考。其次就是提升一些综合获益,开发不同的适应症。此外,还可以改善耐受性和安全性,并开发一些新剂型。
4、面对代谢疾病领域内卷化的新药研发,药企应该如何建立差异化优势,方能在市场上脱颖而出?
纪立农:减重药物研发如今也迎来新的转机,此前医保根本不会为减重药物提供报销,现在国际上已经开始重新审视这一问题。比如将肥胖定义为临床疾病,而不是单纯的脂肪增加。因为单纯BMI或腰高比增加,并不能被诊断为肥胖,而是需要有功能障碍、心理障碍、器官损伤,再加上体重增加的指标,才能被诊断为肥胖,然后进入到肥胖临床诊疗的流程中。
因此,今后肥胖药物的研发可能存在两条路径:一是用来减少体重,作为大众用药。二是作为肥胖治疗药物改善疾病结局,可能需要在适应症上逐项取得突破,比如想要改善高血压,就成为降压药,想要改善心血管疾病,就成为心血管治疗药物。诺和诺德和礼来已经在这些方面开展了多项适应症研究,国内药企可能起步较晚,现在尚未考虑到这点。但如果未来想让创新药物解决医保支付问题,能够得到社会支持,就需要在适应症开发上下功夫。
朱文静:我们首先需要具备长远的眼光,很多“药王”或是百亿赛道药品的背后,是药企在10多年前或更早就进行的布局和播种。创新药物的开发过程实在太过漫长,平均时间在10年左右。心肾代谢治疗领域因为聚焦慢性病,需要更多的患者入组,来观察更多的疾病转变终点的时间,常常一项临床Ⅲ期研究就需要4-5年时间。
勃林格殷格翰当前在绘制未来十年的“疾病地图”,核心思想依然是以患者为中心,找到目前空白或选择较少的治疗领域,同时关注新兴科学和技术手段的发展趋势,结合我们本身已有的研发平台优势,最后确立能够带来的突破性疗法方案。
袁清慧:创新药想要拥有更好的定价,需要一个理由。比方说,药物在肝脏获益上表现较好,这可能也会被视为差异化创新。或者开发“月制剂”以提高患者依从性,但需要解决因半衰期太长而伴随出现的耐受性问题。如果开发成抗体药物,要考虑是否方便使用,因为同样是皮下注射,注射抗体的量级在数百毫克级别,远高于现有的多肽双激动剂,能否实现超高浓缩便于注射,也是差异化路径之一。
此外还有一些潜在的新靶点,是否能够实现良好的减重,并解决患者对于肌肉流失的担心,同样可以探索。减肥药市场近年来实现了快速发展,但对多数人而言还是新鲜事物。尽管已有诸多证据表明GLP-1类药物能够带来良好的综合获益,但还是有很多患者担心使用这类新药会否出现长期副反应,这需要通过时间来证明,也要求各家药企去积累真实世界证据。同时还要不断地去进行临床拓展,来证明获益远超风险,这才是创新药能够获得高定价的理由。