NF-κB与衰老

NFκB在衰老过程中起着关键作用，与衰老炎症密切相关。在慢性炎症中，NF-κB的持续激活通过缩短端粒和增加γ-H2AX蛋白的表达来促进衰老，而这两者都是众所周知的衰老标志物。

炎症反应是由巨噬细胞中NF-κB的激活启动的，加重了许多与衰老相关的代谢紊乱。

一些与年龄相关的代谢紊乱，如肥胖、2型糖尿病和动脉粥样硬化，增加NF-κB信号，会导致慢性炎症。随着年龄的增长，NFκB复合物的DNA结合活性显著增加，p52和p65水平增加。

细胞衰老导致活性氧（ROS）的积累，从而诱导衰老。

ROS在信号转导过程中与NF-κB在不同的位置相互作用，并诱导DNA损伤。

DNA损伤通过ATM激酶激活IκB激酶（IKK）复合物，诱导NF-κB的激活。

ROS被认为通过激活和失活IKK复合物直接影响下游靶点，这以细胞类型特异性的方式发生。与典型的IKK激活相比，ROS可以通过Syk-酪蛋白激酶II（CKII）途径通过磷酸化IκBα来交替激活NF-κB复合物。ROS在S276位点磷酸化激活p65的DNA结合，导致更大程度的NF-κB激活。

NFκB与几种衰老调节因子相互作用。例如，FoxO因子。

FoxO3a和FoxO4是NFκB信号传导的有效抑制剂，可以阻止免疫应答。

FOXO3a是线虫长寿基因DAF-16的同源物，也与人类长寿密切相关，它抑制NFκB核易位和转录活性。

SIRT1通过结合和去乙酰化p65 RELA而使NFκB失活，已知它是通过限制热量来延长寿命的分子基础。

NFκB信号通路也受到Nrf2的调控，Nrf2可减少炎症反应，相反，NFκB复合物的p65与Keap1蛋白结合，并抑制Nrf2信号通路。这反过来又导致了Keap1在细胞核中的定位增加，从而减少了Nrf2与其目标位点的结合。在衰老过程中，Nrf2信号通路的减少或缺失会增加炎症表型。

表观遗传变化已被证明是衰老的一个特征。例如，组蛋白H3K4me3或H3K27me3的三甲基化紊乱会影响寿命。在老年人和小鼠的大脑中，已经观察到中H3K27ac的普遍丢失。此外，H3K9ac的去乙酰化酶SIRT6的缺失会导致NF-κB信号通路的过度激活，并加速的衰老。