结直肠癌（CRC）是全国第二大癌症，且其发病率和死亡率均呈逐年上升趋势。国家癌症中心发布的最新统计数据显示，2022年我国CRC发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第2 和第4位，2022年新发病例51.71万例，死亡病例24.00万例[1]。预计到2040年，全球CRC新发病例和死亡病例将分别达到320万例和160万例。我国CRC新发及死亡病例均占全球30％，占东亚地区75％以上[2,3]。随着中国人口的增长和人口结构的老龄化，预计未来结直肠癌的疾病负担将持续增加。
精准医疗时代，恶性肿瘤的临床诊疗策略在持续优化，肿瘤患者的受益也随之不断提升。2024年9月25-29日福建厦门举行的中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，记者向多位结直肠癌领域的权威专家了解到，在这一领域，随着新疗法不断涌现，伴随分子生物标志物检测的“精准治疗”正在成为该瘤种规范诊疗的核心话题。专家们带来的最新研究成果和治疗策略更新或将给行业及广大患者群体带来新的启示和希望。
中山大学附属肿瘤医院院长助理、内科主任王峰教授表示，在精准治疗时代，基因检测在结直肠癌的治疗中发挥着至关重要的作用。通过基因检测，可以为患者提供个性化的治疗方案。例如，KRAS、NRAS和BRAF基因的突变状态可以指导EGFR抗体等靶向药物的使用，从而让一部分患者获得更适合自己，尤其是疗效更好、副作用更低的治疗。中山大学附属肿瘤医院正在开展国产KRAS G12C突变抑制剂的全国多中心III期临床研发，联合EGFR抗体，已观察到看到非常好的临床疗效。另一款泛RAS抑制剂的开发则有望为G12C以外的KRAS突变患者带来新的疗法。
精准治疗的另一个重要进展是通过液体活检技术进行疾病监测。液体活检可以检测血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA），即从肿瘤细胞中提取的细胞外DNA，是肿瘤细胞通过细胞凋亡、坏死或分泌的肿瘤DNA，来实时监测肿瘤的状态和治疗效果。例如，ctDNA检测结果阴性可能表明治疗效果良好，而阳性则可能提示疾病复发的风险。
王峰教授认为，在精准医疗的背景下，结直肠癌的治疗方案正逐渐向个体化治疗转变。靶向治疗和免疫治疗成为研究的热点，例如抗血管表皮生长因子（VEGF）抗体和抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体的联合化疗方案，已被证实可以提高临床疗效。此外，微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）状态是预测实体瘤免疫治疗疗效的重要生物标志物之一。在结直肠癌中，MSI-H/dMMR患者对免疫检查点抑制剂有较好的响应。基于微卫星状态及错配修复功能，免疫治疗也被更好地应用于改善患者的生存和预后。
虽然免疫治疗的出现为微卫星不稳定型或错配修复蛋白缺陷（dMMR/MSI-H）患者带来获益，但对于占比更高（90%以上）的微卫星稳定型/错配修复正常（pMMR/MSS）患者，则无法从免疫单药治疗中获益。
值得一提的是，王峰教授牵头开展的全国多中心CAPability-01临床研究的详细数据，为既往标准治疗失败的微pMMR/MSS晚期结直肠癌患者带来了新的治疗选择。研究结果显示，西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗的新三药联合用药方案让这部分标准化疗失败的患者有效率达到44.0%，中位无进展生存期达到7.3个月。
据临床研究数据统计，在初诊的结直肠癌患者中，大约有30%会出现远处转移，常见的转移部位包括肝脏、肺部等。而晚期转移性结直肠癌患者中，有相当一部分患者存在表皮生长因子受体（EGFR）等基因突变。河南省肿瘤医院罗素霞教授告诉记者，化疗联合靶向药物是转移性结直肠癌（mCRC）患者的标准一线治疗方案。在晚期结直肠癌的一线治疗中，对患者的基因进行检测，如EGFR突变或RAS/BRAF突变状态，对于选择治疗方案非常关键。
在2022年新发结直肠癌患者50余万例中，RAS/BRAF野生型患者约45%。这一部分患者使用靶向EGFR单抗类药物可明显获益。例如，2005年第一款靶向EGFR的单克隆抗体药物西妥昔单抗在中国获批上市，为RAS/BRAF野生型mCRC患者带来了显著的临床疗效，并已成为该类患者人群的标准一线治疗选择。但此后，该领域十余年来在中国未有同靶点产品上市。2024年，一款国产EGFR抗体药物——西妥昔单抗β的获批上市，填补了国产空白，为临床医生和患者提供了更多、更新的治疗选择，药物可行性大幅提升。
据罗素霞教授介绍，我国自主研发的靶向EGFR的单克隆抗体是2.4类改良型生物新药，在生产工艺上进行了改良，该药物蛋白制备采用中国仓鼠卵巢细胞（CHO）表达系统，糖基化修饰更接近人类，进而有望有效降低EGFR单克隆抗体的免疫原性，副作用尤其是输液反应的发生率较低。此外，西妥昔单抗β在药物经济学上也显示出良好的性价比。
罗素霞教授所在的河南省肿瘤医院也是西妥昔单抗β临床研发分中心之一。“我们中心很早感受到了这个药物在临床上使用的一个安全性，特别是输液反应在我们中心的研究过程中没有发生。病人的耐受性、依从性非常好，我想这个药物的上市，能给我们患者的生命和生活质量带来益处，也对我们患者的全程管理有一个很好的促进作用。”
在当前的肿瘤治疗领域，化疗、靶向治疗和免疫治疗的药物种类日益丰富，如何优化这些治疗手段的组合以及如何进行全程管理，已成为临床医生面临的重要挑战。
青岛大学附属肿瘤医院邱文生教授表示，对于结直肠癌而言，尤其是在晚期初始患者的治疗中，通过基因检测，可以筛选出适合特定靶向药物的患者群体，从而实现精准治疗。当基因检测结果显示患者具有免疫治疗敏感性指标时，适时引入免疫治疗能够带来显著的疗效。此外，对于HER2阳性的结直肠癌患者，抗体药物偶联物（ADC）等新型药物的介入，也能在适当的时机显著提升治疗效果。因此，临床医生需要根据患者的基因检测结果，综合考虑化疗、靶向治疗和免疫治疗的最优组合方案，并制定个性化的全程管理计划。
“精准医学的基础上，我们医院已经在开展了很多年的MDT（多学科诊疗），希望通过多学科的智慧给病人提供一个非常合理有效的诊疗方案。今天我们晚期肠癌的治疗已经摆脱了既往‘人还在药没了 ’的尴尬局面。”邱文生介绍。
早在20世纪60年代，晚期结直肠癌的治疗非常困难，可用药物只有5氟尿嘧啶一种。后来，多种化疗的联合治疗让晚期直肠癌的生存达到了12个月左右。到2000年，奥沙利铂、伊立替康化学药物等加入治疗方案，使得晚期直肠癌的治疗达到了18.6个月。而2007年后，EGFR抗体药物西妥西单抗加入临床治疗方案，更是将这一生存期提高至23.5个月。2014年，西妥昔单抗临床方案的优化，让晚期肠癌患者生存突破了29个月。
2024年，中国原创的2.4类新药的西妥昔单抗β上市，经过分子结构改良，大幅度降低了EGFR抗体超敏反应的反发生率，大部分人可以耐受。医生在治疗晚期肠癌的过程当中，已经不需要去刻意关注既往严重影响治疗进程的毒性反应。
“时至今日，野生的晚期肠癌患者通过四联精准治疗，某些临床研究数据显示中位生存期已突破了40个月，确实是突飞猛进的变化！”邱文生对结直肠癌的内科综合治疗进展变化之大非常感慨。
综上所述，随着精准医疗的发展，结直肠癌的治疗已经进入了一个新的时代。通过基因检测和其他生物标志物的探索，患者的划分越来越详细，基于不同分子分型进行精准治疗，极大提升了结直肠癌患者预后。期待相关领域更多的医药研发成果，让这种曾经让人闻之色变的恶性肿瘤，转变为一种慢性病。
参考文献：
1. Han, B., et al., Cancer incidence and mortality in China, 2022. Journal of the National Cancer Center, 2024. 4(1): p. 47-53.
2. World Health Organization - Colorectal cancer.
3. Li, Q., et al., Colorectal cancer burden, trends and risk factors in China: A review and comparison with the United States. Chin J Cancer Res, 2022. 34(5): p. 483-495.
