在4月23日举行的【齐肿内科大查房】系列线上直播学术会议中，来自山东大学齐鲁医院肿瘤内科的王健教授，汇总了近期发表于国际顶级期刊的结直肠癌诊疗重磅进展，进行了系统的梳理与解读。本篇聚焦于靶向治疗，深度剖析KRAS G12C等靶点在CRC靶向治疗方面的最新进展。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。
山东大学与瑞典卡罗林斯卡学院联合培养博士
山东免疫学会肿瘤分子标记物与靶向治疗专委会青年作组常委兼秘书长
山东省医师协会神经内分泌肿瘤专业委员会秘书
山东省医师协会肿瘤科医师分会委员
山东省抗癌协会姑息治疗分会委员
山东省抗癌协会肿瘤临床协作分会委员
山东省临床肿瘤学会临床研究专家委员会委员
山东省临床肿瘤学会转化医学委员会委员
山东省临床肿瘤学会青年理事会委员
承担国家青年自然科学基金1项
在
Cancer research
等SCI期刊发表多篇文章
2024年1月发表于Nature Medicine的一项关于
Divarasib
联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变晚期结直肠癌的1b期试验
[1]
，总计29例患者入组（既往重度经治）。在入组前未接受KRAS G12C抑制剂治疗的24例患者，其中23例接受Divarasib（400mg）联合西妥昔单抗治疗。数据收集截止至2023年4月1日，主要终点为安全性，次要终点是抗肿瘤活性。24例患者中，1例达完全缓解（CR），15例达部分缓解（PR），8例达疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为62.5%，中位无进展生存（PFS）为8.1个月。所有患者均经历了至少一次治疗相关不良事件（TRAE）（图1），其中大多数事件为1~2级（91.6%）。最常见的TRAEs包括皮疹（96.6%）、腹泻（82.8%）、恶心（72.4%）和呕吐（48.3%）。总体来讲，安全可控。该研究证明了在一定程度上Divarasib联合西妥昔单抗可以克服KRAS G12C抑制剂单药耐药的情况。
图1 Divarasib联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变结直肠癌相关TRAEs
与前文类似，CodeBreak101的一项子研究于2024年1月见刊Nature Medicine
[2]
，该1b期试验总计纳入48例KRAS G12C突变经治结直肠癌患者进行Sotorasib联合帕尼单抗治疗，8例入组剂量递增队列，40例入组剂量扩展队列。主要终点是安全性和耐受性。次要终点包括疗效和药代动力学。TRAE发生率为94%（45例），≥3级TRAE发生率为27%（13例）。在剂量扩大队列中，确认的客观缓解率为30.0%，中位PFS为5.7个月，中位总生存（OS）为15.2个月（图2）。常见的基因组突变包括APC（84%）、TP53（74%）、SMAD4（33%）、PIK3CA（28%）和EGFR（26%）。研究证明Sotorasib+帕尼单抗在化疗难治性KRAS G12C突变的转移性结直肠癌中显示出可接受的安全性和有希望的疗效
[2]
。
图2 Sotorasib联合帕尼单抗治疗化疗难治性KRAS G12C突变型结直肠癌疗效
2024年1月发表于British Journal of Cancer的一项研究则是对晚期结直肠癌患者二线治疗中BRAF或KRAS G12C突变的动态特征进行了探讨
[3]
。本项研究的数据库总计包含1160名患者，其中49%的病例（n=566）检测到RAS/BRAF突变。KRAS、NRAS和BRAF基因突变频率分别为42%、3%和3%。KRAS突变中以KRAS G12D、G12V、G12C最为常见（分别占总数的8%、7%和3%）。在整个队列中，中位OS为13.6个月，中位PFS为6.6个月。按突变状态细分：携带KRAS G12C和BRAF V600E突变的患者的中位OS分别为10.6 和8.5个月（图3），中位PFS分别为4.8个月和3.8个月。相比之下，野生型肿瘤患者的中位PFS为6.7 , 中位OS为15.8个月。KRAS/BRAF突变状态影响不同的临床特征和对二线治疗方案的不同反应，从而在研究结果中表现出动态效应。
图3 一线（A）和二线治疗（B,C）的无进展生存期和总生存期Kaplan-Meier图。
2024年4月15日发表于Clinical Cancer Research的一篇研究主要描述了RAS/BRAF共突变和ERBB2拷贝数调节结直肠癌HER2异质性和对HER2靶向治疗的反应
[4]
。研究结果显示，ERBB2扩增在左半CRC中富集。20%的ERBB2扩增CRC同时存在RAS/RAF突变。RAS/RAF野生型CRC通常具有克隆性ERBB2扩增，但RAS/RAF突变型CRC中ERBB2扩增水平更低且在肿瘤内和病灶间具有更高的异质性（图4）。这些不同的基因组模式导致了患者对HER2靶向治疗的反应和耐药模式不同。ERBB2扩增合并RAS/BRAF突变的CRC对曲妥珠单抗的联合治疗（如曲妥珠单抗+图卡替尼）耐药，但在体外和小鼠模型中对
DS-8201
仍保持敏感性。DS-8201还在高水平ERBB2扩增合并RAS/RAF共突变的CRC病例中显示出临床疗效。
图4 抗HER2治疗至停药时间（TTD）结果汇总
在靶向治疗方面另有一项基于Ⅲ期PARADIGM试验的探索性分析于2024年3月发表在Nature Medicine
[5]
上，旨在评估ctDNA基因改变与疗效结果之间的关系，重点关注与EGFR抑制剂耐药相关的基因改变。本项研究总计纳入802例患者，在伴有左侧原发肿瘤的RAS野生型mCRC患者中，一线帕尼单抗+mFOLFOX6治疗比贝伐珠单抗+mFOLFOX6治疗的总生存期更长。与贝伐单抗+mFOLFOX6相比，帕尼单抗+mFOLFOX6在负向超选（血浆ctDNA对所有预先指定的基因改变呈阴性，包括BRAF V600E、KRAS、PTEN、EGFR ECD外显子1-16和NRAS的突变、HER2和MET的扩增以及RET、NRTK1和ALK的基因融合）的患者中延长了总生存期（图5，总体人群中位OS：40.7个月 vs 34.4个月），但在伴有上述基因突变的患者中，帕尼单抗组与贝伐单抗组相比没有明显差异（HR=1.13，19.2个月vs 22.2个月），在左半原发肿瘤和右半原发肿瘤中也观察到了类似的结果。因此利用ctDNA进行负向超选或可指导mCRC患者的最佳治疗选择。
