近10 年全球新型静脉麻醉药物临床研发动态
王斌，刘进*
（四川大学华西医院麻醉科，四川 成都 610041）
[ 摘要] 随着现代社会的发展以及各个国家医疗体系的不断完善，微创手术和无痛检查需求量逐渐攀升，在手术和检查中对麻醉药品的需求量也呈快速增长。基于环保和手术室废气排放设施的硬件考虑，静脉麻醉药物的使用增幅远大于吸入性麻醉药物。静脉麻醉新药的研发也已成为各大科研机构和制药公司竞争的重点。综述近10 年全球新型静脉麻醉药物的临床研究进展，为相关药物的开发提供参考。
[ 关键词] 静脉麻醉药物；临床试验；新药批准
1934 年，Water 和Lundy 首次将硫喷妥钠应用于临床，标志着现代静脉麻醉的开始[1]。理想的静脉麻醉药物除具有催眠效果外，还应具备镇痛、遗忘、肌肉松弛作用，同时还需具有良好的可控性、迅速起效、快速清醒、对循环和呼吸等重要生命脏器功能无抑制。近80 余年来，人们致力于寻找一种最理想的静脉麻醉药可以替代联合用药，减少麻醉用药的种类。然而研究至今，没有一种麻醉药物在单独使用时可以满足临床麻醉的多元需求，在现代麻醉管理中，仍然需要多重药物的联合应用。
本文所述的静脉麻醉药物，并非严格遵照药理学的分类，主要包括静脉全身麻醉药、镇静催眠药、麻醉性镇痛药、肌松药及上述药物的拮抗药物。
静脉全身麻醉药物使用方便，不需要特殊设备，对呼吸道无刺激，且大多数药物起效甚快。根据化学结构，可将静脉全身麻醉药物分为巴比妥类和非巴比妥类两大类。巴比妥类代表药物为硫喷妥钠，由于其麻醉深度较浅且不易控制，易引起喉痉挛和局部注射痛等不良反应，现在几乎已经退出麻醉用药的舞台。非巴比妥类静脉全身麻醉药主要有丙泊酚、依托咪酯和氯胺酮。丙泊酚和依托咪酯是目前最常用的静脉全身麻醉药，主要通过作用于γ-氨基丁酸A 型受体（GABAA 受体）产生麻醉效应。
麻醉性镇痛药的使用在缓解患者围手术期疼痛方面发挥重要作用，主要包括阿片类药物如芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、吗啡等。过量使用阿片类药物引起的术后苏醒延迟以及阿片类药物中毒的急救促进了阿片类药物拮抗剂的发展，目前主要应用于临床的阿片类拮抗药物有纳洛酮、纳美芬等。
肌松药的应用为外科手术和气管插管提供了优良的条件，使外科手术不再依靠深度麻醉来满足肌松要求。理想的肌松药应具备作用强、起效快、时效短、恢复快、毒副作用小等特点。根据作用机制不同，肌松药可分为去极化肌松药和非去极化肌松药两大类。去极化肌松药仅有琥珀胆碱还在应用，非去极化肌松药如阿曲库铵、罗库溴铵、维库溴铵是临床常用的肌松药。临床麻醉中，肌松药的拮抗非常重要。除了传统上只能拮抗残余肌松作用的新斯的明外，最近上市的舒更葡糖既可以拮抗肌松药的残余作用，也可以迅速拮抗肌松药的深度阻滞作用。
上述常用静脉麻醉药物中，最晚应用于临床的右美托咪定也于20 世纪90 年代末进入临床。总体上，近10 年来临床静脉麻醉用药并没有明显的改变。但随着医疗水平的改善，每年接受手术室外无痛检查和手术治疗的人数不断上升，麻醉药物高消耗量为制药公司提供了非常广阔的应用市场。虽然目前静脉全麻药可基本满足大多数手术的需求，但每一个药物均有不良反应，如丙泊酚的循环和呼吸抑制、依托咪酯的肾上腺皮质损伤、咪达唑仑的苏醒延迟和不良麻醉感受、新斯的明肌松拮抗不完全等。因此，研发新型麻醉药物使其更加符合安全舒适医疗的需求，是每一个力争在麻醉领域占领市场的制药公司竞争的关键。近10 年，有大批高校和制药公司科研部门研发出新型静脉麻醉药物并转化成科研成果。但大多数新型静脉麻醉药还处于临床前研究阶段，真正进入到临床试验或通过审批上市的药物只有为数不多的几个，主要是静脉全身麻醉药磷丙泊酚钠、丙泊酚类似物HSK3486 和依托咪酯类似物ABP-700，镇静催眠药瑞马唑仑，非去极化肌松药GW280430A 和CW2002 以及松弛药拮抗剂sugammadex和Aom0498-16。
1 静脉全身麻醉药
1.1 磷丙泊酚钠磷丙泊酚钠是一种水溶性丙泊酚前体药物，主要用作成年患者进行诊断或治疗操作过程的静脉镇静催眠剂，该药于2008 年12 月获美国FDA 批准上市，商品名为Lusedra [4]。磷丙泊酚钠在体内被代谢成丙泊酚，后者产生麻醉作用。注射用磷丙泊酚钠具备良好的水溶性，不需要脂肪乳作载体，可以减轻静脉注射疼痛，减少输注过程中细菌污染的机会，同时避免患者在重症监护护理病房（ICU）长期镇静时出现的脂代谢紊乱。但由于其药效是由释放的丙泊酚起作用，1.86 mg 磷丙泊酚钠在人体内释放1 mg 丙泊酚，因此达到相同麻醉深度需要磷丙泊酚钠的剂量高于丙泊酚，并且磷丙泊酚钠的起效时间较丙泊酚慢（磷丙泊酚钠：4 ~ 13 min；丙泊酚：40 s ~ 2 min），维持时间长且不易控制。
2008 年，Cohen 等在多中心、双盲Ⅳ期临床试验中考察了磷丙泊酚钠的量效关系，127 名需要做结肠镜检查、美国麻醉师协会（ASA）评分为Ⅰ和Ⅱ级的患者随机分为阳性对照组（静脉注射咪达唑仑0.02 mg · kg–1）和试验组（磷丙泊酚钠给药剂量分别为2、5、6.5 和8 mg · kg–1），操作过程中可根据改良警觉镇静评分（MOAA/S）追加咪达唑仑或磷丙泊酚钠的用量（每2min 追加1 mg 咪达唑仑；每4 min 追加25% 磷丙泊酚钠起始量）。结果显示， 6.5 和8 mg · kg–1 磷丙泊酚钠较低剂量组更容易达到结肠镜检查所需的镇静深度；操作结束后，用磷丙泊酚钠的患者满意度评分比咪达唑仑组患者评分高，其中6.5 mg · kg–1 磷丙泊酚钠组患者的满意度最高；磷丙泊酚钠给药后出现的主要不良反应是肢体麻木（49%）和皮肤瘙痒（9%），其中有2 名患者出现轻微低血压和低氧血症，但无需用药物干预。
由于磷丙泊酚钠必须由麻醉医生给药，并且FDA批准的其最大应用剂量为单次 10 mg · kg–1，在门诊小手术的麻醉应用时并不能代替咪达唑仑和丙泊酚，长时间输注会引起甲醛蓄积。因此，磷丙泊酚在美国上市后的销售额并不理想，现已在美国撤市。
1.2 丙泊酚类似物——HSK3486
丙泊酚类似物（HSK3486）是四川海思科制药有限公司开发的一种新型注射用全身麻醉剂，用于麻醉的诱导和维持，其活性成分HSK3486 具有全新的结构，且与丙泊酚类似。HSK3486 相比目前临床上使用最多的麻醉药丙泊酚具有效价更高( 同效剂量仅为丙泊酚的1/4 )、对血压影响更小、无明显注射疼痛等潜在优势。丙泊酚是麻醉镇静领域的王牌产品，预计 HSK3486 未来如果能成功上市将有望替代丙泊酚的部分市场，销售前景广阔。
HSK3486 已申请了中国、美国、欧洲、日本等20多个国家的专利，已在澳大利亚完成了Ⅰ期临床试验，共纳入92 例受试者，研究确证了该药的安全性、耐药性，且探索出其使用剂量。该药在2016 年3 月获得了国家食品药品监督管理总局（CFDA）药物临床试验批件，Ⅰ期临床试验中将用于成人手术麻醉诱导、成人手术麻醉维持、成人有创内镜检查的镇静和麻醉、成人ICU镇静以评价HSK3486 乳状注射液的安全性和有效性，现Ⅰ期试验已完成。Ⅱ期试验将通过用于成人手术麻醉诱导和成人内镜检查的镇静和麻醉以评价HSK3486 的镇静/麻醉耐受性、有效性和安全性。该药临床前和临床研究资料尚未公开，其具体临床前和临床试验数据不详。
1.3 依托咪酯类似物——环丙基- 甲氧羰基苄咪唑甲酯
环丙基-甲氧羰基苄咪唑甲酯（CPMM 或ABP700）是美国麻省总医院研发的新型依托咪酯类似物。依托咪酯曾广泛应用于手术室、ICU 患者的长时间镇静，具有对老年、危重症患者的血流动力学稳定的优点，但其持续应用会抑制肾上腺皮质功能甚至引起危重症患者死亡率的增加。ABP-700是一种快速起效快速代谢、对肾上腺皮质功能损伤小、长时间输注也无蓄积效应的化合物。动物实验发现，大鼠持续泵注ABP-700、依托咪酯（两组药物总量分别为143、36 mg· kg–1）120min 使脑电爆发抑制率（burstsuppressionratio，BSR） 达80%， 泵注结束后ABP-700组皮质醇浓度恢复至正常水平只需30 min，而依托咪酯组3 h 后仍未恢复。
2014 年4 月在健康成年人中开展的单次给药ABP-700单中心、双盲Ⅰ期临床试验评估了该药的安全性/耐受性和药动学特征；同年8 月，开展了持续输注ABP-700的Ⅰ期临床试验。2016 年4 月Ⅱ期临床试验评估了ABP-700用于结肠镜检查的有效性和有效输注剂量。临床试验具体结果尚未公布。
2 镇静催眠药—— 瑞马唑仑
瑞马唑仑（CNS7056）是英国Paion 公司研发的一种苯二氮䓬类超短效镇静/麻醉药，于2010 年申请专利保护（EP10014972）。瑞马唑仑的适用范围非常广泛包括：1）门诊操作性检查前单次给药镇静；2）操作时追加给药镇静；3）和阿片类药物联合应用作为静脉全麻药，用于诱导和维持；4）ICU 镇静。
在美国进行的Ⅰ、Ⅱ期临床试验中，瑞马唑仑对操作性镇静表现出较好的安全性和有效性[12]。与目前临床常用镇静麻醉药咪达唑仑和丙泊酚不同，瑞马唑仑不经过器官代谢，其代谢产物（CNS7054）也无活性。根据Ⅰ、Ⅱ期临床药代学数据可见，瑞马唑仑通过一级消除动力学消除，长时间输注或高剂量静脉推注并不会引起药物蓄积，这使得受试者苏醒质量良好、可迅速清醒、认知功能快速恢复，适合ICU 持续镇静。同时，瑞马唑仑的镇静效应可被氟马西尼逆转。此外，水溶性的特性使瑞马唑仑不像其他苯二氮䓬类药物引起输注痛。
Ⅰ期临床试验显示，瑞马唑仑也出现了一些副反应，其中最常见的是头痛（7%）和嗜睡（6%），这与咪达唑仑的不良反应发生情况相似；在81 例健康受试者中有3 例出现氧饱和度下降，其中1 例呈中度下降；给予受试者瑞马唑仑后，其血压变化稳定，心率轻微上升。
目前国内江苏恒瑞医药股份有限公司和宜昌人福药业有限责任公司对瑞马唑仑进行结构修饰分别合成了甲苯磺酸瑞马唑仑和苯磺酸瑞马唑仑，二者均为1.1类化药并获得了临床批件。江苏恒瑞医药股份有限公司针对甲苯磺酸瑞马唑仑开展了Ⅰ、Ⅱ期临床试验，主要考察甲苯磺酸瑞马唑仑用于镇静、择期全麻手术的安全性、有效性和药动学研究。如果该药能成功上市，将会为镇静催眠药物的临床应用提供新的选择。
3 非去极化肌松药
3.1 GW280430A
Gantacuriumchloride（GW280430A）是一种全新的、非去极化肌松药，主要有效成分为不对称四氢异喹啉氯延胡索酸盐，其主要优点是可以快速起效，恢复迅速，且在有效范围内几乎不会引起血压变化。临床前动物体内实验研究发现，GW280430A安全性高，在达到25 倍剂量的ED95（即肌松药抑制单刺激肌颤搐95% 的药物剂量）才出现循环和呼吸的抑制。2005 年，该药正式进入临床试验阶段。人体试验显示，GW280430A在人体中ED95 为0.18mg · kg–1，给予2 × ED95 剂量的GW280430A后，喉内收肌群神经阻滞起效时间为（1.1 ±0.3）min，维持时间约10 min；给予3 × ED95 剂量的GW280430A，起效时间为（0.9 ±0.2）min；健康受试者5 s 内静脉推注完2.5 ×ED95 剂量的GW280430A，也并未观察到组胺释放相关的不良反应。
3.2 CW2002
CW002 是一种全新的、快速起效的非去极化肌松药， 与GW280430A是一对对映异构体 [16-17]。和GW280430A不同的是，CW002 效价更高，维持时间更长。在人体中，CW002 的ED95 为0.05mg · kg–1，作用时间约为30 min。与GW280430A一样，CW002 在正常剂量使用范围内几乎未见引起血压和心率的波动，很少引起组胺释放，几乎不引起支气管痉挛等不良反应。
4 肌松药拮抗剂
4.1 Sugammadex
舒更葡糖（sugammadex）是荷兰Organon公司开发的一种新型肌松药拮抗剂，2009 年底通过欧盟批准上市，商品名为Bridion，其2014 年在国外的销售额达3.4 亿美元，2015 年12 月获得美国FDA 批准上市。目前sugammadex 正进行上市后Ⅳ期临床试验研究。但sugmmadex 价格昂贵，可能会限制其广泛应用。
Sugammadex 是一种经修饰的γ-环糊精寡糖，可拮抗不同深度的甾体类肌松药引起的神经肌肉阻滞。与目前常用的肌松拮抗药新斯的明相比，sugammadex 对肌松药的拮抗更加直接、安全和快速。Sugammadex 可在血浆中以1 : 1 的比例捕获游离非甾体类肌松药，与其螯合形成无活性的紧密复合物，使血浆中游离型肌松药浓度急剧下降，进而使神经肌肉接头处的肌松药顺着浓度梯度迅速转移到血浆，影响甾体类肌松药再分布，从而逆转了肌松药的肌松作用。
Ⅰ期临床试验中，给予30 名健康成年男性志愿者0.6 mg · kg–1 罗库溴铵，待肌松阻滞恢复至T2 时 ( 即单刺激肌颤搐抑制90%) 给予5 个不同剂量（0.5 ~ 6.0 mg · kg–1）sugammadex 或安慰剂，结果显示，sugammadex 组较安慰剂组拮抗罗库溴铵的肌松作用均表现出统计学差异，sugammadex 临床推荐剂量为2 ~ 4 mg · kg–1。
一项临床试验显示，sugammadex 有引起严重过敏反应的倾向，在299 名sugammadex 治疗的受试者中，1 名受试者出现过敏反应；在用药数分钟后，有受试者出现明显心动过缓，此时应用抗胆碱能药物阿托品可提升心率，减少不良事件发生[19]。Sugammadex 还有一些常见的副作用包括呕吐、低血压、疼痛、头痛和恶心等，因此使用sugammadex 时需监测患者血压。
4.2Aom0498-16
奥美克松钠（Aom0498-16）是杭州奥默医药股份有限公司开发的肌松药拮抗剂，对肌松药罗库溴铵、维库溴铵具有特异性拮抗作用。Aom0498-16（HS-7）是γ-环糊精的衍生物。
临床前研究发现，给予健康成年家兔静脉注射罗库溴铵100 μg · kg–1 后，家兔双耳下垂后快速静脉注射3 mg · kg–1 Aom0498-16，兔耳于15 s 内竖起，并于1min 内行动完全恢复正常；而给予罗库溴铵和生理盐水的对照组，家兔双耳于3 min 40 s 竖立，4 min 52 s 行动恢复正常。目前，Aom0498-16 正在进行临床试验。
5 麻醉性镇痛药——右旋氯胺酮
氯胺酮是一种苯环己哌啶的衍生物，于1962 年由克雷格教授研发，在70 年代普遍作为精神科药物及科研对象，直到1978 年达到顶峰后，由于其导致幻觉、噩梦等不良反应限制了其在临床上广泛应用。有研究发现，右旋氯胺酮比目前国内使用的氯胺酮（左旋氯胺酮和右旋氯胺酮的混旋制剂）具有更强的麻醉催眠镇痛效果，效价更高，能显著改善其常见的不良反应，同时由于机体对于右旋结构具有更高的消除率，患者苏醒更快、更平稳舒适。
右旋氯胺酮除有镇痛效果外，还可预防阿片类药物导致的痛觉过敏，减轻术后疼痛，减少术后镇痛药的用量以及延长术后镇痛的时间。同时，右旋氯胺酮几乎不产生血流动力学的变化和精神异常副反应。右旋氯胺酮已在欧美国家上市并广泛使用，但目前尚未进入中国市场。目前江苏恒瑞医药股份有限公司以3.1 类化药申报了右旋氯胺酮的临床试验，2010 年3 月19 日CFDA 批准该药进行临床试验；2013 年4 月12 日， 江苏恒瑞向CFDA 提交注册申请并获受理；2016 年江苏恒瑞发出公告声明：根据国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》的要求，申请撤回右氯胺酮生物等效研究内容，重新进行与原研一致性评价研究工作。说明，国内距离临床使用右氯胺酮尚需要较长的一段时间。
除了上述提到的7 个已进入临床试验的静脉麻醉新药，还有一些引起广泛关注的新型麻醉药处于动物实验阶段。近期Nature 上发表的一篇文章称，合成了一种能够媲美吗啡的新型镇痛药物，小鼠体内实验显示，该全新的阿片类镇痛药的镇痛效果和吗啡接近，但不会出现明显的呼吸抑制和成瘾性。如果该新化合物在临床试验中也能表现出同样的优点，那么目前镇痛药物的格局可能又将被改写。
2016 年一项关于氯胺酮抗抑郁重大发现的文章在Nature 上发表。该研究发现，氯胺酮本身并没有抗抑郁作用，主要起作用的是其代谢产物(2R，6R)-NHK。这一代谢产物在小鼠体内并不会产生氯胺酮相关的麻醉药理、分离性或成瘾性、认知功能障碍等不良反应。其研究团队拟于2017 年开展针对该药的临床试验。这一重大发现改写了多年来对于氯胺酮抗抑郁机制的研究方向，也有极大可能改变抗抑郁药的应用现状，同时也提示了另一个新药研发的思路，被临床淘汰的药物也许有再次开发的价值。
6 结语与展望
未来静脉麻醉药的研究方向仍主要集中在开发短效和超短效的镇静催眠药、镇痛药和非去极化肌松药。药物对血流动力学和病人苏醒质量的影响，对下一步麻醉医生使用静脉麻醉药至关重要。
近10 年静脉麻醉药物的研发速度较过去70 年要迅速得多，但受限于临床试验和审核上市政策，整体来说可用的静脉麻醉药这10 年来没有太大变化，临床麻醉还是面临着无新药可用的局面，因此未来静脉麻醉药发展主要依赖药企的开发速度，谁能够快速通过临床试验的审核和获得药物上市资质，可能谁就站在了静脉麻醉药竞争的制高点。
●感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2017年第8期。
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