专栏名称: 研之成理

夯实基础，让基础成就辉煌；传递思想，让思想改变世界。“研之成理科研平台”立足于科研基础知识与科研思想的传递与交流，旨在创建属于大家的科研乐园！主要内容包括文献赏析，资料分享，科研总结，论文写作，软件使用等。科研路漫漫，我们会一路陪伴你！

李纲研究员课题组Angew:羧基导向远程sp2 C-H键活化

研之成理 · 公众号 · 科研 · 2019-10-18 07:00

正文

▲第一作者：李尚达，汪航; 通讯作者：李纲

通讯单位：中国科学院福建物质结构研究所

论文 DOI：10.1002/anie.201910691

研究背景

在 C-H 键活化领域，羧基是一个非常重要并得到广泛应用的导向基团（ Chem. Eur. J. 2016 , 22 , 18654; Adv. Synth. Catal. 2014 , 356 , 1419 ）。以苯甲酸为例，过渡金属（包括Pd 、 Ru 、 Rh 、 Ir 等）催化的苯甲酸邻位 C-H 官能团化反应（包括烷基化、烯基化、芳基化、卤化等）已经有了很多的研究报道。

从理论上来讲，羧基与金属的配位有 k ¹ 和 k ² 两种互变模式（图1）。目前已知的苯甲酸邻位 C-H 官能团化反应，都是基于 k ¹ 配位模式的邻近的 C-H 活化（ proximity-induced C-H activation ）。对于 k ² 配位模式，金属中心远离羧基所在的芳环，无法导向苯甲酸邻位的 C-H 键。而我们设想，基于羧基 k ² 配位模式的几何特征，这种 k ² 配位模式可能恰好适用于几何形状诱导的远程芳环 C-H 键活化（g eometry-induced C-H activation ，如图 1 所示）。

远程芳环 C-H 键的活化极具挑战性：首先，目标 C-H 键处于距离配位原子较远的位置，导致形成一个可能的环金属络合物中间体非常困难，这也是熵不利的过程；其次，远端的芳环上或许会存在几个活性类似的 C-H 键，精准的选择性活化其中一个 C-H 键也是非常大的挑战。举个通俗的例子，这就好比将金属催化剂（M）发射到远方一个特定的 C -H 键附近，不但要射得远还要射得准（图2）。

通过文献调研我们得知，羧基基于 k ² 配位模式的远程导向 C-H 活化反应还未有报道。而文献也有提及（ Acc. Chem. Res. 2012 , 45 , 788 ），在体系中加入无机盐（比如钠、钾盐）会促进羧基的 k ¹ 配位；因此我们希望反其道而行之，通过反应条件的调控（比如避免加入无机盐），促使羧基的 k ² 配位模式处于主导配位模式，以此辅助新型 C-H 活化反应。羧基是天然产物及药物分子中常见的官能团，开发其远程导向 C-H 活化的能力，是对其目前受限的邻位导向能力的一大突破，在理论上和实际应用中都将有非常重要的意义。受此研究兴趣的驱使，我们对基于 k ² 配位模式的羧基导向远程芳基 sp ² C-H 官能团化反应进行了积极的探索。我们着重考察了苯丙酸类化合物，因为此类化合物是很多药物的关键骨架，比如治疗肌肉痉挛的药物巴氯芬（Baclofen）。

▲图 1 研究设想

▲图 2 远程精准 C-H 键活化的挑战性

反应设计及条件优化

为了验证我们提出的设想，我们首先选择了苯丙酸的衍生物 1 a _H 作为标准底物，以钯催化的烯烃化反应作为检验我们设计的模板反应，对反应条件进行了细致的优化（ Table 1 ）。经过对反应条件的初步筛选，在 Entry 1 的条件下，我们发现该反应确实得到了羧基导向远程 C-H 烯烃化的产物。需要说明的是，为了分析和分离的便利，我们在反应结束之后加入碘甲烷将羧基转化为酯基。

分析该反应的结果我们得知， C-H 烯烃化反应主要发生在距羧基远程的苯丙酸的芳环上，而且以间位选择性的产物为主（18 % ， 2 a _H-mono + 2a _H-di ），邻位和对位选择性的产物较少（ m : o ₁ = 91:9 ， m : p = 95:5, ）；同时该反应还伴随着 6 % 的羧基邻位烯烃化产物（ 2 a _H- _o ₂ ）的生成。虽然这样的结果还远不够理想，但远程间位 C-H 烯烃化产物的生成证明了羧基与过渡金属 k ² 配位模型能够诱导选择性碳氢活化的假设是成立的，这也给了我们继续探索下去的信心。紧接着，我们对反应的条件进行了细致的优化。 MPAA （ mono- N -protected amino acid ）类配体 L1 对反应具有明显的促进作用，使得反应的收率和远程间位选择性都有了很大的提高（ Entry 3 和 Entry 4 ）。此时对导向基模板部分进行筛选我们发现，在羧基的邻位引入 F 原子对于提高反应活性具有很大的帮助。

因此，我们接下来使用底物 1 a _F 对反应条件进行继续优化。通过对氧化剂、配体、添加剂、反应温度、钯前体等反应条件进行细致的比较（ Entries 5-23 ），我们最终能以 7 8 % 的核磁收率得到远程间位选择性的产物（ Entry 23 ， m :others = 91:9 ）。需要指出的是，在体系中加碱（ Entry 19 和 Entry 20 ）会导致远程间位选择性产物的收率大大降低。从机理上分析可以知道，加碱后引入的阳离子（如Na ⁺ ）使得羧基与金属的配体方式偏向于 k ¹ 模式，从而降低羧基导向远程 C-H 键活化的能力，这正好与我们的设计思路是符合的。在筛选得到的最优条件下，我们再次使用 1 a _H 作为底物，也可以以 64 % 的核磁收率得到远程间位选择性的产物（ Entry 25 ），此时远程间位选择性明显占据主导地位（ m :others = 88:12; m : o ₂ = 95:5 ）。

Table 1. Reaction conditions optimization. ^[a]

entry	ligand	oxidant	additive (equiv)	yield (%) [ 2a _mono , 2a _di ]
1 ^[ ^b,c]	-	AgOAc	-	18 [12, 6]
2 ^[ ^b,c]	-	AgOPiv	-	13 [6, 7]
3 ^[ ^b ^,d ^]	L1	AgOAc	-	27 [24, 3]
4 ^[ ^b ^,e]	L1	AgOPiv	-	40 [29, 11]
5 ^[ ^f]	-	AgOAc	-	45 [36, 9]
6	-	AgOPiv	-	49 [44, 5]
7 ^[ ^f]	-	Ag ₂ CO ₃	-	40 [36, 4]
8	-	BQ	-	trace
9	L1	AgOPiv	-	68 [56, 12]
10	L2	AgOPiv	-	42 [34, 8]
11	L3	AgOPiv	-	52 [46, 6]
12	L4	AgOPiv	-	39 [39, 0]
13	L5	AgOPiv	-	41 [38, 3]
14	PPh ₃	AgOPiv	-	52 [42, 10]
15 ^[ ^g]	L1	AgOPiv	-	58 [50, 8]
16 ^[ ^h]	L1	AgOPiv	-	49 [44, 5]
17 ^[ ^i]	L1	AgOPiv	-	62 [52, 10]
18	L1	AgOPiv	NaCl (2)	64 [54, 10]
19	L1	AgOPiv	NaOAc (2)	26 [26, 0]
20	L1	AgOPiv	NaOPiv (2)	10 [10, 0]
21	L1	AgOPiv	PivOH (2)	67 [56, 11]
22	L1	AgOPiv	H ₂ O (2)	65 [54, 11]
23 ^[ ^j,k]	L1	AgOPiv	silica gel	78 [68, 10]
24 ^[j,l ^]	L1	AgOPiv	silica gel	73 [64, 9]
2 5 ^[b, ^j,m]	L1	AgOPiv	silica gel	64 [46, 18]
26 ^[b, ^j,n]	L1	AgOPiv	silica gel	14 [14, 0]

[a] Reaction conditions: i) 1a _F (0.1 mmol), ethyl acrylate (0.2 mmol), Pd(OAc) ₂ (10 mol%), ligand (20 mol%), oxidant (0.3 mmol), HFIP (1 mL), 80 ^o C, 24 h, air; ii) MeI (0.2 mmol), K ₂ CO ₃ (0.3 mmol), acetone (2 mL), 60 ^o C, 2 h. Yield was determined by ¹ H NMR analysis; m :others and m : o ₂ denote the ratio of mono-olefinated isomers (“others” includes o ₂ -olefinated isomer), determined by GC-MS using a flame ionization detector(FID) on the crude products. Unless otherwise noted, unreacted substrate could be recovered as a methyl ester. [b] 1a _H was used as substrate. [c] 6% olefination isomer at the o ₂ -position was formed. [d] m :others = 82:18; m : o ₂ = 92:8. [e] m :others = 89:11; m : o ₂ = 92:8. [f] About 6% (entry 5) or 2% (entry 7) decarboxylation of the carboxyl DG in olefinated product was observed. [g] Pd(OPiv) ₂ (0.01 mmol) used. [h] Pd(OTf) ₂ (MeCN) ₄ (0.01 mmol) used. [i] 90 ^o C. [j] silica gel: 200-300 mesh, 150 mg. [k] m :others = 91:9. [l] under argon. [m] m :others = 88:12; m : o ₂ = 95:5. [n] KOPiv (2 equiv) was added; yield of o ₂ -olefination product was 28% (NMR yield). m :others = 28:72; m : o ₂ = 30:70 (GC-MC ratio) .

远程间位 C-H 烯烃化反应的底物拓展

在上述最优的反应条件下，我们对该反应的底物适用性进行了考察（Table 2 ）。值得高兴的是，对于苯丙酸邻位、间位及对位带有取代基的不同底物，在我们的反应体系中都能够得到较好的分离收率，同时具有较高的远程间位选择性（ 2c _F - 2g _F ）。该反应还可以适当放大，在 1.0 mmol 规模的情况下，反应的收率可以得到保持（ 2e _F ）。苯环上双取代的底物及在苯丙酸的烷基链上带有取代基的底物，也都能得到很好的兼容（ 2h _F - 2k _F ）。

为了进一步验证该方法的普适性，我们还尝试了除苯丙酸外其他类型的底物。实验结果表明，苯乙醇、苯丙醇及联苯甲酸类的底物，都能够以中等的收率得到远程间位选择性的产物（ 2l _F - 2p _F ）。此后，我们还对烯烃部分进行了考察（ 2q _F - 2x _F ），带有拉电子基团的极性双键及芳环上带有拉电子取代基的苯乙烯类化合物，都是有效的烯基化试剂。

Table 2. Carboxyl assisted remote meta-C−H olefination. ^[a]

[a] Reaction conditions: the standard reaction conditions (Table 1, entry 23). Yields were the total yields of isolated pure meta -mono/di products; m :others denotes the ratio of mono-olefinated isomers, determined by GC-MS with an FID detector on the crude products; the exact positions of olefination for minor isomers (“others”) were not determined. [b] Yield on 1.0 mmol scale reaction. [c] 2-(trifluoromethyl)pyridine (0.02 mmol) was used as ligand instead of Ac-Phe-OH.

如前所述，在我们的反应条件下， k ¹ 配位模式被压制， k ² 配位模式占据主导，从而导致 C-H 活化反应的选择性以远程间位为主。为了进一步证明这一点，我们合成了一些羧基邻位没有被 F 原子取代的底物来进行反应（Table 3 ）。在使用丙烯酸乙酯作为烯基化试剂的情况下，苯丙酸芳环上邻位和间位带有甲基的底物也都能得到很好的远程间位选择性（ 2b _H - 2d _H ）；不过跟 Table 2 中的含 F 底物相比，反应活性（产率）有所降低，此外间位选择性也有略微降低。当使用五氟苯乙烯作为烯基化试剂时，反应的收率和远程间位选择性都很高（ 2e _H - 2l _H ）。此外， 1-戊烯 -3- 酮也是一个可行的烯基化试剂（ 2m _H - 2o _H ）。这些实验结果说明，在我们的反应体系下，基于 k ¹ 配位模式的羧基导向邻位 C-H 活化反应确实得到了有效的抑制。

Table 3. Carboxyl assisted remote-selective C−H olefination . ^[a]

[a] Reaction conditions: the standard reaction conditions (Table 1, entry 23). Yields were the total yields of isolated pure meta -mono/di products; m :others denotes the ratio of mono-olefinated isomers (“others” includes o ₂ -olefinated isomer), determined by GC-MS with an FID detector on the crude products; the exact positions of olefination for minor isomers (“others”) were not determined . [b] 2-(trifluoromethyl)pyridine (0.02 mmol) was used as ligand instead of Ac-Phe-OH.

远程

李纲研究员课题组Angew:羧基导向远程sp2 C-H键活化

正文

请到「今天看啥」查看全文