细胞因子是免疫细胞用来相互通讯以及与环境中的细胞通讯的蛋白质，不同因子的促/抑癌效应不同。细胞因子网络的多效性取决于哪些细胞表达细胞因子和哪些细胞表达细胞因子受体，下游结果可能因细胞类型和环境因素而异。今天，小编要和大家分享一篇
2024年12月
发表在
Cancer Cell（IF：48.8）
上的综述，概述了已知在人类癌症中发挥重要作用的细胞因子在肿瘤微环境中的功能作用，并进一步讨论了当前细胞因子阻断、基于细胞因子的疗法和工程细胞因子疗法作为新兴癌症治疗方法的最新进展。
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细胞因子是免疫细胞用来协调免疫反应的细胞间通讯因子。细胞因子和趋化因子是调节细胞运动的细胞因子，通常是不稳定的蛋白质，容易被蛋白酶降解。尽管少数细胞因子可以长距离发挥作用，包括向骨髓、肝脏或中枢神经系统发出信号，但大多数细胞因子还是以自分泌或旁分泌方式发挥作用（图1）。细胞因子可以根据表达同源受体的细胞类型发挥多效性作用。因此，细胞因子可以显着影响肿瘤中存在的多种细胞类型并影响癌症结果。
图1. 细胞因子活性模式
许多细胞因子采用异二聚体受体，与细胞因子配体结合后通过JAK-STAT途径发出信号。具体过程为受体二聚化诱导JAK交叉磷酸化，随后诱导细胞因子受体磷酸化，为包含SH2结构域的STAT提供对接位点。在招募到细胞因子受体后，STAT会磷酸化、二聚化并转移到细胞核（图2）。人体中存在4个JAK和 7个STAT，远少于细胞因子的数量。在治疗上，靶向单个JAK可同时阻断多种细胞因子的下游信号传导。此外，细胞因子信号传导受到内源反馈环的调节。SOCS蛋白可以通过直接与 JAK结合或者招募E3泛素连接酶机制来降解JAK蛋白，从而减弱细胞因子信号传导。
还有一些细胞因子通过JAK-STAT以外的途径发出信号（图2）。其中包括转化生长因子β（TGF-β)家族的成员，与SMAD联合传导信号；肿瘤坏死因子（TNF) 超家族中的细胞因子，与ADAM家族蛋白酶共同发挥作用；TNF-α和几个家族成员可以通过其死亡结构域与TRADD和FADD结合来激活细胞凋亡或者诱导 NF-κB 信号传导；IL-1家族成员受体的TIR 结构域与MyD88结合后诱导NF-κB信号传导等等。
图2. 细胞因子信号传导概述
3.固有炎症细胞因子IL-1β、TNF-α和IL-6
先天性炎症细胞因子IL-1β、TNF-α和IL-6主要由骨髓细胞响应病原体而产生。它们引发炎症，其特征是血管通透性增加以及中性粒细胞和单核细胞从循环中募集。慢性炎症会促进肿瘤发生，所有三种先天性炎症细胞因子都与小鼠和人类的肿瘤发生有关。上皮细胞表达这些细胞因子的受体，可以直接诱导NF-κB或STAT信号传导，从而为早期肿瘤细胞提供生长和生存信号。
IL-1β对肿瘤细胞有直接的生长促进作用，还能刺激血管生成，是中性粒细胞的有效激活剂，与免疫抑制性骨髓细胞的生成和促进转移有关。然而，IL-1β阻断对于人类癌症治疗基本上无效。
IL-6具有广泛的作用，包括对肝脏的全身作用，以增加补体蛋白和急性期反应物的产生。IL-6与表达IL-6R及其信号伴侣 gp130的细胞结合，或向单独表达 gp130的细胞发送信号。激活gp130后，通过STAT3发出信号并促进肿瘤生长。然而，IL-6或IL-6R阻断抗体已在多种癌症类型中进行了测试，但收效甚微。
TNF-α的作用一直存在较大争议。TNF-α由溶细胞CD8+T细胞产生，可诱导某些肿瘤细胞发生外源性细胞凋亡。TNF-α阻断可以增强小鼠模型的抗肿瘤免疫力。然而，也有研究表明TNF-α还刺激血管生成，诱导下游髓样募集趋化因子的产生，并且与IL-6一样，可以改变导致恶病质的全身代谢。
干扰素-γ
干扰素（IFN）-γ是适应性抗肿瘤免疫中最重要的细胞因子
（图3）。它与由 IFNGR1和IFNGR2组成的异二聚体受体结合，并激活JAK-STAT 信号传导。IFN-γ由多种免疫细胞产生，包括CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和自然杀伤（NK) 细胞。IFN-γ在癌症中具有多效性，例如IFN-γ可以直接作用于肿瘤细胞，诱导癌细胞衰老；也可以作用于肿瘤基质和内皮细胞，促进抗肿瘤免疫。IFN-γ还在抗病毒免疫中很重要，通过增加受感染细胞和邻近细胞上主要组织相容性复合物（MHC)-I的表达，激活CD8+ T细胞和NK细胞，并增强巨噬细胞的吞噬作用。然而，从转化的角度来看，克服由于IFN信号缺陷导致的ICB原发性和获得性耐药的策略是重要的研究领域。
图3. IFN-γ在抗肿瘤免疫中发挥核心作用
I型干扰素
I 型干扰素主要由IFN-α和IFN-β组成，还包括IFN-ε、IFN-ω和IFN-κ，主要参与抗病毒防御。它们与IFNAR1和IFNAR2异二聚体结合，并主要通过 STAT1 发出信号。I型IFN在病毒核酸先天免疫受体（例如RIG-I、TLR3/7/8/9或cGAS-STING）激活后被诱导。浆细胞样DC是IFN-α的主要产生者，而大多数细胞可以产生IFN-β。两种I型IFN都是关键的抗肿瘤细胞因子，可以部分替代IFN-γ信号传导的缺陷。然而，I 型干扰素也具有促肿瘤作用，这与信号传导的持续时间以及信号传导发生在免疫细胞、基质细胞还是肿瘤细胞中有关。
III型干扰素
III型IFN，也称为IFNλ 1-4，与由IL10R2和IFNLR1亚基组成的异二聚体受体结合，并通过STAT1和STAT2发出信号。IFNLR主要在粘膜和肝上皮细胞上表达，因此IFNλ是屏障位点抗病毒防御的关键细胞因子。但是关于它们在癌症中的研究较少，部分研究表明它们参与一些抗肿瘤免疫反应。
白细胞介素12（IL-12）
活化的DC和巨噬细胞产生的IL-12向T细胞和NK细胞传达需要抗病毒或抗细菌防御的信息。IL-12诱导NK细胞产生IFN-γ，并将CD4+ T细胞强烈极化为产生IFN-γ的Th1表型。从治疗上来说，局部递送的少量IL-12可以诱导持续、大量的IFN-γ产生，但这种高效作用也导致毒性增加。
白细胞介素2（IL-2）
IL-2家族的特征是与IL-2Rγ链结合的细胞因子，由于其结合配偶体的范围，也称为常见细胞因子受体γ链（γc)。常见的γ链细胞因子通常参与淋巴细胞的发育和增殖，包括IL-2/4/7/9/15/21。IL-2由活化的 CD4+和CD8+ T细胞产生，并以自分泌和旁分泌方式发挥作用，刺激周围 T 细胞的存活和扩增，是必需的T细胞生存因子。IL-2与IL-2R结合后激活STAT5或MAPK和mTORC1信号传导。
白细胞介素15（IL-15）
IL-15由活化的单核细胞、巨噬细胞、DC以及一些上皮细胞产生。其主要功能是刺激NK细胞增殖，同时也刺激T细胞增殖和IFN-γ产生，是NK细胞和CD8+ T细胞在肿瘤中发挥功效所必需的关键细胞因子。IL-15被反式呈递在与IL-15Rα结合的细胞表面后与NK或T细胞上的IL-15Rβγc复合物结合，并通过 JAK1和JAK3发出信号，最终激活STAT3和STAT5。
白细胞介素21（IL-21）
IL-21由活化的CD4+ T 细胞产生，包括Th2、Th17和Tfh细胞以及NK细胞。主要功能是诱导生发中心B细胞产生高亲和力抗体和支持NK和CD8 T细胞增殖和效应功能。研究表明，IL-21有助于提高治疗效果，但也可能导致ICB治疗后的免疫相关不良事件。
IL-1家族由IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-37和IL-38，以及抑制炎症信号传导的天然调节因子IL-1RA、IL-1R2、IL-1R8和 IL-18bp组成。从结构上讲，IL-1家族成员在细胞质中作为无活性前体产生，并且在通过质膜中的Gasdermin孔释放之前必须被蛋白酶裂解。
IL-1α和IL-33由上皮细胞和基质细胞组成型产生，它们通常驻留在细胞核中，与染色质结合。当细胞应激或坏死细胞死亡时，IL-1α和IL-33可以释放到周围组织中，作为警报素刺激炎症。癌症中的IL-1α和IL-33可以促进肿瘤生长和转移。另外，IL-18更明显地增强抗肿瘤免疫力。
TGF-β由血小板、成纤维细胞、上皮细胞、巨噬细胞和Tregs产生，在许多组织中含量丰富。活性TGF-β与基质细胞上的局部TGF-β受体结合，诱导胶原蛋白和其他细胞外基质成分的产生，并与上皮细胞上的局部TGF-β受体结合，促进间质样状态。此外，CD8+ T细胞也表达TGF-β受体。TGF-β在人类不同癌症中起到不同的效应。
8.TNF超家族和死亡配体TRAIL、FASL和TWEAK
TNF超家族包括一大类死亡受体，可诱导外源性细胞凋亡。这些受体的配体可以在T细胞和NK细胞上表达，但它们也可以通过ADAM家族蛋白酶从细胞表面脱落，并以可溶性方式作用于肿瘤细胞。研究最多的死亡受体-配体对是FAS-FASL，它参与CD8+ T细胞的细胞毒性。可溶性细胞因子TRAIL与肿瘤细胞上的DR4或DR5结合，诱导caspase-8激活。TWEAK通过其受体TWEAKR在大多数细胞中诱导细胞凋亡，但它也可以导致内皮细胞中的NF-κB信号传导和增殖，从而促进血管生成。
9.免疫调节细胞因子IL-27、IL-10和IL-35
IL-27是由IL27p28和EBI3组成的二聚体细胞因子，由DC和其他抗原呈递细胞产生，主要作用是限制失控的T细胞激活和限制组织损伤性中性粒细胞流入。
IL-10主要由Treg细胞产生，通常具有免疫抑制作用，但它可以刺激记忆CD8+ T细胞的回忆反应。
IL-35由p35和EBI3组成，分别与IL-12和IL-27共享亚基，主要由Tregs和调节性B细胞产生，主要在免疫调节中发挥作用。
10. Th17细胞因子IL-17、IL-23和IL-22
Th17反应通常发生在屏障部位，激活上皮层产生抗菌肽和粘液有助于保持屏障完整性并阻止病原体进入。中性粒细胞募集也是Th17反应的标志，这在抗真菌免疫中很重要。然而在癌症中，IL-17 诱导的明显炎症以及随后的中性粒细胞募集是有害的，会导致组织破坏和促肿瘤炎症。抗原呈递细胞产生的IL-23使CD4+ T细胞极化为产生IL-17的表型。Th17细胞则产生IL-22，这是一种直接作用于上皮细胞的细胞因子，通过STAT3发出信号，并提供与IL-6家族成员IL-6、IL-11和LIF非常相似的生长和生存信号。
Th9细胞是在TGF-β和IL-4存在下激活的CD4+ T细胞，产生IL-9、IL-24和IL-10。T细胞上的IL-9信号传导可有效增强存活和效应功能。Th9 细胞最初被发现会促进炎症，但它还通过产生IL-24对恶性细胞具有直接的细胞毒性作用从而有效促进抗肿瘤免疫。
12. Th2细胞因子IL-4、IL-5、IL-13和TSLP
Th2 反应的特点是嗜酸性粒细胞募集和IgE产生，会引起过敏性疾病，但迄今为止与癌症的关系研究很少，Th2 反应是否有助于抗肿瘤免疫尚不清楚。然而，依然有研究报道Th2 细胞因子IL-4可能直接作用于CD8+ T细胞以维持小鼠癌症模型中的效应功能；或者通过嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞对造血的影响产生促肿瘤作用但其临床效用尚未确定。
13. 生长因子G-CSF、GM-CSF、M-CSF、IL-3和FLT3L
发炎的组织可以向骨髓发出信号，以补充单核细胞和中性粒细胞的产生。然而，癌症利用这些途径长期诱导骨髓中骨髓细胞的产生，将它们招募到肿瘤中，并将它们维持在肿瘤微环境中，以发挥其免疫抑制和生长促进功能。
在四种集落刺激因子（G-CSF、GM-CSF、M-CSF 和 IL-3）中，只有G-CSF和 M-CSF是正常造血所必需的。此外，作为巨噬细胞的关键生存因子，M-CSF不仅在骨髓中需要，在局部组织中也需要它来维持巨噬细胞的常驻，因此阻断M-CSF或其受体CSF1R的小分子抑制剂来消耗肿瘤相关巨噬细胞也会对正常组织产生毒性。同样，G-CSF对于正常中性粒细胞的产生也至关重要。
另一方面，GM-CSF和IL-3是在紧急骨髓生成过程中产生的，对于正常造血来说是可有可无的，并且在癌症中显着上调。生长因子FLT3L刺激造血干细胞的扩增和DC的产生。
趋化因子是主要参与细胞运输的细胞因子。它们根据第一个半胱氨酸残基的位置分为四个家族：CC、CXC、CX3C和C。趋化因子与趋化因子受体结合，这些受体是根据其趋化因子结合配偶体命名的G蛋白偶联受体。大多数趋化因子属于 CC或CXC；CX3C中有一种已知的趋化因子CX3CL1，C中有两种已知的趋化因子XCL1和XCL2。趋化因子在受体-配体结合方面具有冗余性，其中趋化因子可以结合多个受体，而受体可以结合多个趋化因子。趋化因子与细胞外基质中的糖胺聚糖（GAG)结合，此过程形成趋化因子梯度，促进受体免疫细胞的细胞趋触性。
在癌症中，成纤维细胞、树突状细胞、巨噬细胞和肿瘤细胞产生趋化因子。趋化因子可以根据它们招募的细胞类型对肿瘤进展产生积极或消极的影响。例如，激活的T细胞表CXCR3，它与IFN诱导的趋化因子CXCL9、CXCL10和CXCL11结合，是结直肠癌小鼠模型中抗PD-1治疗效果所必需的；CCR4结合CCL17和 CCL22，在Th2细胞和Tregs上表达，与癌症的不良预后相关；CXCL8（也称为 IL-8）是在发炎组织中诱导的主要趋化因子，通过CXCR1和CXCR2发出信号，可招募中性粒细胞，并且还支持肿瘤生长。
几乎所有已知的参与抗肿瘤免疫反应的细胞因子和细胞因子受体都存在阻断抗体。在许多情况下，最好以细胞因子受体为目标，因为它的水平动态波动较小，而且与受体表达细胞结合的IgG抗体可以通过抗体依赖性吞噬作用或NK细胞的识别来消除细胞类型。对于一些发生磷酸化的受体，如CSF1R、TGF-βR和CCR2，已经开发了小分子抑制剂和拮抗剂。此外，JAK和STAT的选择性抑制剂允许靶向共享相同下游信号传导的更大细胞因子家族。
然而，细胞因子阻断疗法难以找到单一细胞因子或信号通路以靶向可有效治疗已确定的癌症，迄今为止唯一的成功在于治疗血液恶性肿瘤。此外，任何单一细胞因子的阻断不能有效地激活抗肿瘤免疫。
细胞因子作用局部，全身给药复杂，毒性大，疗效差。迄今为止，只有少数细胞因子被批准用于治疗癌症患者，包括用于化疗引起的中性粒细胞减少症的G-CSF 和GM-CSF、由溶瘤病毒T-VEC表达并作为sipuleucel-T、IL-2、IFN-α、IL-3 与白喉毒素融合的成分的GM-CSF ，以及最近用于膀胱癌局部治疗的IL-15-Fc。
本文概述了多种细胞因子对肿瘤微环境的调节以产生促/抗肿瘤免疫效应，并提出该领域面临的最大挑战是将正确的细胞因子适当地输送到正确的位置。
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