近期，享投就投以色列基金团队尽调了一家研发连续健康指标监测可穿戴设备的以色列初创企业，其产品连续无创监测的指标中也包含了这个领域最难测量的血糖含量，在尽调的过程中，我们对过往无创血糖监测的各类技术路线及发展情况进行了相对深入的研究与梳理，特分享给大家，欢迎交流与讨论。
1941年，有创血糖仪开始出现在人们的视线当中，1982年，首个手腕式无创血糖仪出现，然而，30多年后的今天，只有一款无创血糖仪通过了FDA的认证，但是早已停止生产了，仅有几家通过了CE认证，他们产品的准确性也不算严格达标。
目前，产业公司诸如雅培、美敦力和德康的血糖监测产品线中都还只有通过将传感器植入皮下，来进行连续血糖监测的微创血糖仪。然而，微创血糖监测设备至今也没有得到广泛的应用，制约其市场空间的原因主要有两点：一是植入物会引起机体的过敏反应，即使植入物的生物相容性甚好，其表面也会在较短时间内形成一层蛋白质覆盖层，引起测量结果的不稳定性，因此，患者需要定期更换植入物；二是在人们在肢体活动过程中，植入物可能脱离原来的位置，引起测量结果的不准确。
/ 为什么准确测量无创血糖这么难 /
我们先来了解一下背景知识。目前有两种主要的有创方式来测量血糖含量，一种是我们在医院里抽取静脉血，使用生化检测仪来检测静脉血中的葡萄糖含量，另外一种，是使用家用血糖仪，测量指尖毛细血管中的血液，利用电化学方法测量其葡萄糖含量。大家注意，毛细血管中的血糖含量并不等于静脉血中的血糖含量，家用血糖仪通过自我矫正的方式，来降低其中的误差，所以我们在家里测量的毛细血管的血糖含量，和在医院中测量的静脉血的血糖含量差异是可以接受的。而无创血糖，是无法通过与血液直接产生化学反应来测量血糖的，均是通过间接的方式，计算出血糖含量。因此，理论上，无论无创血糖仪测得有多准，也不太可能替代传统的直接测量方法。
接下来，再来分析无创测量血糖的难度在哪里，我们可以通过对比无创测量血氧含量及血糖含量这两个指标的异同来进行剖析。大家平时应该都测过或至少看过别人测量血氧含量，将测试人手指上夹上一个夹子似的传感器，准确的检测结果容易便可以得出，这是为什么呢？
主要有以下几点原因：
血氧含量是通过检测人体血液中载有氧气的血红蛋白与没有载有氧气的血红蛋白的比例计算出来的，这两种血红蛋白的颜色并不一样，很容易区分；
血红蛋白只存在于血管中，并且在血管中有规律的进行体内循环，容易被检测到；
正常人的血液中，血红蛋白含量非常之高，达到14%，即每100ml血液就有14g的血红蛋白。
我们再对比看看血液中的葡萄糖又有哪些特点：
血糖在可见光波段是没有颜色的，不容易分辨;
糖在体内的分布并不集中于血管当中，其分布在细胞内、细胞外，血管内，并且每个组织中的葡萄糖含量都还不一样，因此，单单检测血管中的葡萄糖含量会被其他组织中的血糖所干扰，更甚，血糖的浓度还会随着身体的状态进行变化；
葡萄糖在血液中的浓度非常低，同样的100ml血液，有14g红细胞，而血糖仅有0.1g，低血糖发生时，血糖含量能降低到正常值的一半；
血糖和体内的许多其他化合物的化学结构是类似的，某些化合物在血液中还会与血糖相结合，比如白蛋白，这将会干扰血糖的检测值。
相信通过对比，大家已经可以看出无创连续血糖监测在技术上得到真正的实现是非常复杂的了，需要高水准的多学科团队配合进行研发。
/ 无创血糖监测技术路线分析与对比/
技术路线一：近红外、中红外光谱技术
首先来了解一下光谱学的基本原理，请看上图，光波拥有不同的波长，我们平时熟识的无线电波、微波、红外线、可见光、紫外线、软X射线、硬X射线、伽马射线其波长是递减的，频率和单光子的能量是逐渐递增的。
而光谱技术，就是通过测量一种物质与各种不同波长光波间的互动关系，来测量该种物质的浓度。物质在和不同波长的光，进行反应的过程中，有可能会吸收它，可能会反射它，也有可能吸收后发出不同波长的光，每个物质的光谱特性都有所不一样，那么我们通过研究某一个物质在不同波长下的反应特性，就可以得到它在某一波段光波下的特异性光谱特征。通过发射特定波长的光波，再利用传感器接收反射回来的光波，对比某一物质的特异性光谱，我们就可以测量到该物质的含量了。
光谱技术是无创血糖测量中常用的一种技术。其中，葡萄糖在近红外（600nm-2500nm）和中红外（2500nm-16000nm）照射下的光谱特征最为明显，而这两个波段下的光波是无法穿透人体的大部分组织的，因此，我们通常通过测量组织反射回来的光波光谱，而不是穿透组织的光波光谱来测量人体内的血糖含量。
近红外的优势是其组织穿透力强于中红外，缺点是葡萄糖对近红外的光谱特异性没有中红外强，中红外被誉为光谱中的“指纹”，特异性强，但由于中红外对发射装置要求高，而且基本不能穿透人体组织，所以中红外目前在无创血糖监测领域没有过多进展，而近红外目前则是无创血糖监测领域探索最多的技术路线之一。
接下来，需要介绍一下在近红外技术路线下，进行无创血糖监测仪研发时会遇到的常见困难：
1）传感器接收回来的、与血糖相关的光谱信号强度较弱；
2）组织中有很多其他干扰因素，会产生与葡萄糖类似的近红外光谱，对葡萄糖的检测精度造成影响。为了提高精度，研发人员需要通过复杂的数学运算，控制不同的变量，这些不同的变量包括但不限于血液脱水程度、温度、光源射入角度、光射入的具体位置、光在组织内穿透的深度、血液中的其他化学结构与血糖类似的化合物、人体电化学平衡状态、皮肤压力等；
3）近红外的血糖测量结果很难与现有标准进行比较。人体中毛细血管、组织间隙中、静脉中的葡萄糖都会对近红外产生特异性的吸收光谱，由于组织间隙中的葡萄糖浓度更高，其近红外光谱的信号最强，所以，目前用近红外测量出的血糖浓度，大部分是组织间隙中的血糖贡献的，而现有的家用血糖仪测量的是毛细血管血糖浓度，医院通过生化分析仪测量的是静脉中的血糖浓度，这三者比较起来，相互都存在差异。
在近红外光谱技术路线上，我们找到目前获得了CE认证的两家公司，分别是：
1）Biocontrol Technology公司利用近红外光谱技术研发的Diasense，虽然成功拿到了CE认证，但其1994年在FDA 的510（k）审核当中没有成功通过。
Diasense无创血糖仪
2）中国上市公司京东方近期投资的以色列无创血糖检测公司CNOGA的产品同样也获得了CE认证，其在2008-2012年间进行了临床试验，设备通过四个LED光源，发送波长600-1150纳米的光谱通过手指，在光通过人体组织的时候，有些被吸收而改变颜色。影像部件会及时检测出那些改变颜色的信号。通过处理器，和CNOGA的专利算法，对多达680亿个色彩组合进行分析。公司最新估值2.17亿美元。
CNOGA无创血糖仪
另外，Samsung Fine Chemicals公司的Glucontrol GC 300也为近红外式便携式检测仪。
技术路线二：拉曼光谱
技术原理
通过可见光及近红外光照射组织，获取与入射光频率不同的散射光谱，从而进行分析以得到分子振动、转动方面信息。目前MIT有团队在实验中显示了该光谱与血糖拥有良好的相关系。
案例
美国MediSensors公司的C8血糖仪采用拉曼光谱法连续测量血糖，于2012年成功获得CE认证，该设备用一根腰带紧贴皮肤束在腰间，工作时仪器将一束单色光照射皮肤，并检测返回的频谱，融资1900万美元，其投资方包括GE，融资后不久，CEO和CTO相继离开公司。
MediSensors C8
技术路线三：经皮透析技术
案例1
Cygnus GlucoWatch
美国的加州的Cygnus公司采用的就是此类技术，其也是目前为止美国FDA通过的唯一一款无创血糖检测仪，2001年通过FDA。他的产品GlucoWatch是一款手表式的检测设备，通过给皮肤施加微弱的电流，将葡萄糖从皮肤下提取出来，进行检测。血糖仪的背面通过一层凝胶垫与人体皮肤接触。凝胶中有两个电极，使用时电路接通，产生一股微电流通过人体的皮肤。皮肤中的带电离子在电流作用下分别向正负两个电极运动，而组织液中的葡萄糖分子会被带电离子“裹夹”着一起运动，进入凝胶。手表式血糖仪通过测量葡萄糖分子与凝胶中一种酶（葡萄糖氧化酶）的反应程度，就可以计算出当前的血糖水平，测量结果在“手表”屏幕上显示出来。
这条技术路线存在以下几点问题：
1. 把血糖提取出来的电流强度足以对皮肤造成损伤；
2. 设备检测准确度并不高，FDA仅批准其为血糖监测的辅助设备，建议和其他主流血糖仪一起使用，该设备对低血糖患者并不能起到实质性的预警作用；
3. 从皮下抽取血糖难度很高，因为人体本身是抑制如葡萄糖这样对人体代谢起重大作用的能量物质从皮肤渗透出去的，因此，抽取葡萄糖本身，机体就会产生相关的连锁反应，从而让测到的葡萄糖含量不再准确。
事实上，该产品已经停止生产了，公司破产，随后被Animas并购，而Animas于2005年被强生收购。
案例2
Echo Symphony无创血糖仪
美国上市公司Echo Therapeutics（ECTE），Symphony血糖仪应用了皮肤透析方式采集皮下组织液的连续监测葡萄糖的方法。基本原理是使用一个电动研磨头处理皮肤表面，将角质层磨去，到达接近真皮的程度，形成一个大约一角硬币大小的圆形。再利用一个电化学传感器装置，将皮下组织液持续吸出来，测量其中的葡萄糖浓度。得到的数据以无线方式传输到电脑、显示屏或者智能手机。该产品可连续采集动态血糖数据，每个传感器探头使用寿命约24小时，主要针对住院患者使用。2013年，公司裁员30%，并叫停其产品在FDA的报证过程。
案例3
前段时间盛传的通过纹身来测量血糖也是走的这个技术路线。
通过纹身测量血糖
技术路线四：通过眼部测量，分为三种技术路线
人眼部结构
路线1：偏振光光谱：测量角膜与虹膜之间的房水血糖浓度
偏振光光谱是利用葡萄糖对偏振光的旋转效应，测量葡萄糖的浓度，主要用于通过测量人眼中角膜与虹膜之间的房水葡萄糖浓度来测量血糖。也有人用该方法测量人体组织中的葡萄糖，但是效果较差。
这条技术路线的研发难点总结如下：
1）房水中的血糖含量对偏振光的旋转角度是非常非常微弱的；
2）房水中的血糖浓度相比血液中血糖浓度变化要延迟45分钟，这对于低血糖发生的检测是很难适用的；
3）房水有前房水（小于200ml）和后房水（前房+后房水有300ml），中间被虹膜隔开了一部分，也就是说入射光系统的差异将导致测量的结果有可能导致测量到的葡萄糖浓度有可能是前房水的葡萄糖浓度，也有可能被后房水中的葡萄糖给干扰。
路线2：通过测量视网膜血管的血糖含量测量血糖
这条技术路线的研发难点总结如下：
1）为了保护眼睛，只有非常有限的光能被射入眼睛；
2）为了测量视网膜的血管血糖含量，光必须穿过房水和眼睛的其他结构，房水中的葡萄糖含量将影响最终的测量结果，而其他眼部结构，将形成对光的散射作用，影响测量结果。
路线3：通过眼泪葡萄糖含量测量
由于过去，人们可以通过尿液来指示高血糖（注意，低血糖通过尿液的检测是检测不出来的），大家自然会想到用眼泪是否也可以测量出血糖，Google和微软在这个领域的研发采用的就是这条技术路线，通过隐形眼镜来测量眼泪中的葡萄糖含量，从而检测血糖含量。
但是有研究显示，血糖含量与眼泪中葡萄糖的含量相关性很弱，同时眼泪的生成、蒸发的不稳定性，都会影响测量的准确度，隐形眼镜还会受到眨眼的干扰。
Google无创血糖隐形眼镜
技术路线五：热量及多参数间接计算血糖含量，采用多种传感器，间接计算出血糖值
案例1
北京三联永汇医疗科技有限公司与清华大学精密仪器系一起进行无创血糖仪的开发工作。检测速度小于一分钟（约50秒）；体积、重量相当于一部iPhone4手机。2008年研制出第一样机，至2011年10月，第三代样机开发完成，之后公司开始进行产品成套工业化设计阶段。2013年成功融资3000万，并完成了PAD版整机测试，据说开始在进行临床验证。但随后一年内没有公开报道信息，情况不明。U糖是OEM三联的产品，然后去发布的，用的是其第一代的原型机。
这里值得一提的是，U糖是国内首个发布无创血糖连续监测的企业，2014年对外发布，但因其并未通过cFDA审核，很快就停止对外出售了。这款产品利用能量代谢守恒法，需要在标准温度27℃-29℃的环境下才能保证结果的准确性，对外界因素的要求太高。
U糖的无创血糖监测仪
案例2
以色列Integrity Applications公司的GlucoTrack（中国名字“唐无忌“）无创血糖仪，在2014年获得了CE认证，GlucoTrack由一个带触控屏幕的主机和一枚个人耳夹组成。检测时，只需将耳夹夹于耳垂，等待约1分钟就可以知道血糖结果。这款设备的检测原理是通过测量超声波、电磁以及热量的变化，来计算血糖浓度。2017年5月，享投就投团队在以色列拜访了其代工厂，也看到了这家公司的产品，已经形成量产。
Integrity GlucoTrack
技术路线六：其他光谱技术
1. 太赫兹光谱（Terahertz Spectroscopy）
其波长略微高于中红外，这个波长的光对含量较高的物质具有较好的光谱特异性
2. 散射光光谱
利用光在组织中的散射特性测量血糖
案例
以色列一家公司Orsense尝试通过将指尖血液循环暂时阻塞的方式，观察期散射光谱的方式测量血糖，但是其主要研发负责人在2014年似乎已经转变了研发方向。
技术路线七：其他身体代谢物
1. 唾液
研究表明，唾液中的葡萄糖含量与血糖含量的相关性较差。
2. 呼出气体、声音
人们还尝试过通过呼气中的丙酮含量所带的来测量血糖，这个技术路线和尿液测血糖存在同样的问题，就是无法检测出低血糖。
也有人申请过通过测量声音的变化来测量血糖的专利。
技术路线八：其他技术路线
脉搏血氧测量、脉搏波测量、核磁共振、微波光谱、皮下放置“报告分子“测量、射频/电阻测量等。
至此，我们已经分析了目前大多数市场上比较受到关注的无创血糖测量技术路线及公司。
下面，我将上述文章中的技术路线与案例公司，以及每个案例公司所处的报证状态，总结成了一个汇总表格，方便大家对比着看，表格图片列在下方。
由于图片清晰度可能不够，希望得到原始汇总表格的读者，欢迎关注“享投学堂”公众号，回复“无创血糖”，获取汇总表格的原始文件。
技术路线及案例汇总表格
欢迎讨论，谢谢！作者邮箱：
[email protected]
参考资料
1. The Pursuit of Noninvasive Glucose: “Hunting the Deceitful
Turkey” -- by John L.Smith
2. 其他互联网公开信息
本文作者吴寒，享投就投高级投资经理，美国南加州大学生物医学工程硕士，华中科技大学生物科学学士。在分享投资参与多个医疗项目投资工作，曾参与创立某医疗健康产业创业服务平台，拥有民营综合医院筹建工作经验。目前在负责享投就投以色列基金的相关工作。
大咖有约：樊代明：现代医学走到瓶颈，精准医学不是终点 | 医院大咖告诉你：医疗大数据要躲过哪些坑？ | 中组部“千人计划”专家苏冰：中国免疫学赶超美国的最佳窗口期来临 | 华大基因创始人于军：如何区分“基因救命”和营销骗局？
肿瘤精准医疗：放疗、化疗、靶向药将被肿瘤免疫学疗法取代？ | 基因改造突破异种移植，85后女孩获得千万级美金风投
政策解读: 卫计委首次回应互联网医疗监管逻辑：诊疗业务严管，挂号支付业务放开 | 独家 | 国务院新政解读，王辰院士：大数据开启专科医联体新生态 | 卫计委李青权威解读，国家政策将如何助推NGS发展？ | 互联网医院遭遇政策“滑铁卢”？智慧医疗如何合法合规？
大会笔记：医院大咖告诉你：医疗大数据要躲过哪些坑？| DNA之父沃森惊天逆转：基因不是肿瘤治疗终极武器
