2024 ASCO | 徐瑞华教授团队：中国方案MRG003联合普特利单抗数据亮眼，EGFR实体瘤去化疗治疗未来可期

研究背景

普特利单抗是一种重组人源化PD-1抑制剂，通过阻断PD-1与其配体PD-L1的相互作用，增强免疫系统对肿瘤的攻击能力；MRG003则是一种针对EGFR的ADC，能够精准靶向EGFR阳性肿瘤细胞并释放细胞毒性药物，在多项临床研究中对头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）和鼻咽癌（NPC）显示出有希望的抗肿瘤活性。在临床前研究中，它们的联合使用已显示出协同的抗肿瘤效果。本研究旨在评估普特利单抗+MRG003联合疗法在EGFR阳性的局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性和有效性。

研究设计

本研究为开放标签、I/II期临床试验，分为两个阶段展开研究，即I期剂量递增阶段和II期剂量扩展阶段。

I期研究采用“3+3”剂量递增设计，患者每3周接受普特利单抗（3 mg/kg）和MRG003静脉注射，MRG003的剂量从1.5 mg/kg递增至2.0 mg/kg、2.3 mg/kg。这一阶段的主要研究终点包括剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）以及推荐的II期剂量（RP2D）。

II期剂量扩展阶段主要纳入一线治疗失败的NPC（队列1）、未接受系统治疗的SCCHN（队列2）、一线治疗失败的食管鳞状细胞癌（ESCC，队列3）以及其他EGFR表达阳性的实体瘤患者（队列4），主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点包括缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。

图2 研究设计

研究结果

截至2024年1月30日，本研究入组了33例患者（I期9例NPC、1例SCCHN和3名其他实体瘤患者，II期14例NPC和6例SCCHN患者），中位年龄为52岁（31-65岁），25名患者（76%）为男性。11名患者（33%）的ECOG PS评分为0。

图3 入组患者基线特征

I期研究阶段，在13例可评估患者中，7例患者部分缓解（PR），4例患者疾病稳定（SD），ORR为53.8%，DCR为84.7%。治疗时间最长的患者DOR已超过17个月，仍在持续。

图4 I期试验中普特利单抗与MRG003疗效数据

II期研究阶段，在9例可评估的EGFR阳性NPC患者中（这些患者既往接受过PD-1联用铂类化疗一线治疗后进展），其中2例获得完全缓解（CR），5例PR，2例SD，ORR为77.8%（95%CI：40.0，97.2），DCR为100%（95%CI：66.4，100）；而在5例可评估的初治 EGFR 阳性SCCHN患者中， 3 例 PR 和 1 例 SD，ORR 和 DCR 分别为 60%（95%CI：14.7, 94.7）和 80%（95 %CI：28.4, 99.5）。研究的 DOR 和 PFS 尚未成熟。

图5 II期试验中针对NPC和SCCHN的疗效潜力

最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括瘙痒（46%）、皮疹（33%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（30%）和贫血（30%）。4例患者（12%）发生3-4级TRAEs，主要为白细胞计数减少（9%）和低钾血症（6%）。唯一的DLT事件发生在2.3 mg/kg剂量组，安全监测委员会（SMC）初步确定联合疗法的RP2D剂量为MRG003 2.0 mg/kg+普特利单抗3mg/kg Q3W。

图6 普特利单抗联合MRG003安全性信息

研究结论

I/II 期临床试验中，普特利单抗与MRG003联合治疗在EGFR阳性实体瘤患者中具有良好的耐受性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，特别是在PD-1治疗失败的NPC患者中。II 期临床试验目前正在进行中。

研究者说

作为全球肿瘤学界风向标，2024ASCO年会汇聚了众多突破性的研究成果，为临床实践带来了革命性的深远影响。在这样的学术盛宴中，本人所在的研究团队也有幸展示了五项创新性研究，在多个瘤种领域，贡献了中国数据与中国方案。希望随着这些研究成果的公布，我们能与全球同行携手合作，共同为肿瘤患者带来更多的希望和更有效的治疗方案。

上述研究是由团队带来的一项I/II期临床试验，主要关注了免疫治疗联合EFGR-ADC在EGFR阳性晚期头颈部恶性肿瘤患者中的价值。众所周知，近年来，随着免疫治疗的应用，晚期头颈恶性肿瘤的治疗格局已然发生变革，免疫治疗方案已进入一线为患者带来更大的临床获益。但由于头颈恶性肿瘤免疫微环境的复杂性较高，免疫治疗响应率仍较低，在复发/转移患者中优化免疫联合方案成为当前领域内的研究热点，其中即包括了免疫治疗与靶向治疗的组合，而在这一领域，ADC类药物备受关注。

在上述I/II期研究中，针对EGFR阳性NPC及SCCHN，创新性地将PD-1抑制剂普特利单抗与EGFR-ADC药物MRG003进行联合，从机制上，MRG003以“高效、靶向化疗”为特点，可通过特异性结合肿瘤细胞表面的EGFR，释放细胞毒药物，对肿瘤实现精准打击，在实现疗效提升的同时，改善安全性；而普特利单抗则可抑制PD-1信号，通过阻断PD-1与其配体PD-L1及PD-L2的结合来恢复免疫细胞杀死癌细胞的能力。这一种去化疗的联合治疗方式，有望打破传统治疗模式，带来疗效与安全性的全面提升。

从目前的数据看，普特利单抗+MRG003联合疗法在NPC和SCCHN患者中表现出了优异的疗效和良好的耐受性。特别是对于PD-1抑制剂和化疗耐药的后线治疗NPC患者，该联合疗法仍然可以取得显著的治疗响应，其中ORR达到了77.8%，DCR高达100%。在安全性方面，TRAE多为轻至中度，且严重程度均在可控范围内。这一初步观察结果为我们带来信心，期待后续研究的深入开展，在更大规模患者群体中的进一步明确这一创新联合方案的疗效和安全性。

总体而言，普特利单抗与MRG003的联合疗法有望为头颈恶性肿瘤治疗开辟全新道路。这一创新疗法不仅有望为患者提供新的治疗选择，也可能在肿瘤治疗领域中树立协同作用的新典范。期待随着研究的不断深入和临床应用的逐步推广，这一联合疗法为头颈恶性肿瘤患者带来更多生的希望和更高质量的生活。