主要观点总结
文章介绍了西班牙巴塞罗那基因组调控中心与华大生命科学研究院在蛋白质研究领域取得的重大突破。通过对522个人类蛋白质结构域的大规模定点突变研究，构建了名为“Human Domainome 1”的数据集，揭示了蛋白质稳定性在致病机制中的关键作用。研究涵盖了多种蛋白质结构类型和疾病基因的结构域，并利用高通量测序和蛋白质丰度片段互补实验技术精准量化了突变对蛋白质稳定性的影响。
关键观点总结
关键观点1: 蛋白质稳定性在致病机制中的关键作用被揭示。
通过对人类蛋白质结构域的大规模定点突变研究，发现超过60%的致病性错义突变会显著降低蛋白质稳定性。
关键观点2: 研究采用了高通量并行合成技术和蛋白质丰度片段互补实验技术。
这些技术被用于构建深度饱和扫描突变文库并精准量化突变对蛋白质稳定性的影响。
关键观点3: 研究涵盖了多种蛋白质结构类型和疾病基因的结构域。
包括全α、全β、α+β等多种蛋白质结构类型以及来自人类疾病基因的结构域都被纳入研究范围。
关键观点4: 研究成果具有重要的临床应用潜力。
所建立的高通量突变体库提升了对临床突变的解释能力，并有望为基础科学研究、临床遗传学及药物开发领域提供重要工具。
正文
在人类基因组中，有超过20000个基因序列是用于编码蛋白质的，这类基因如果发生了错义突变，将影响蛋白产物的结构和功能。其中，近5000种与蛋白质有关的错义突变和单基因遗传病相关，如脊髓性肌肉萎缩症、地中海贫血、白化病等。
然而，几乎对所有蛋白质而言，变异对其功能的影响目前尚未被充分解析。北京时间1月9日凌晨，西班牙巴塞罗那基因组调控中心（CRG）联合华大生命科学研究院在蛋白质研究领域取得了重大突破，成果发表于国际顶级学术期刊Nature。研究首次通过对522个人类蛋白质结构域的大规模定点突变研究，成功构建了名为“Human Domainome 1”的数据集，揭示了蛋白质稳定性在致病机制中的关键作用。
Nature官网截图如果将细胞视为一个小小的建筑工地，氨基酸就像是工地上的原材料，如砖块；肽键就像是将原材料连接起来的“粘合剂”，如水泥；而根据DNA指令所形成的氨基酸序列则像是施工图纸，规定了原材料的排列顺序。根据不同的“图纸”，氨基酸会连接成各异的多肽串。多肽串又经过弯曲、扣合，折叠成特定的三维结构，才能成为具有生物活性的蛋白质，继而发挥功能。一条肽链上能独立折叠成紧密而稳定结构的任何氨基酸片段，被称为蛋白质结构域，其作为折叠的功能单元，为研究突变对蛋白质稳定性和功能的影响提供了理想模型。本研究采用华大自主研发的高通量并行合成技术，构建了包含超过120万种蛋白质结构域突变体的深度饱和扫描突变文库。通过整合高通量测序和蛋白质丰度片段互补实验（aPCA）技术，该研究精准量化了突变对蛋白质稳定性的影响，发现突变对蛋白质核心区域的稳定性影响更为显著，而表面区域突变的影响较弱。该研究涵盖了195个全α（螺旋）、127个全β（折叠）、47个α+β等多种蛋白质结构类型，以及275个来自人类疾病基因的结构域，其中包含108个已注释的致病突变。
最终数据集中所保留结构域中的结构相似性网络通过Boltzmann热力学模型，研究发现突变对稳定性的效应在结构同源的蛋白中高度保守。利用该模型，研究进一步预测了7271个蛋白质结构域中的超四百万种突变，涵盖了13878种临床注释突变，包括1310种致病变体和951种良性变体。
分析表明，52%的致病变体均表现出稳定性下降现象。而对整个数据集的分析发现，超过60%的致病性错义突变会显著降低蛋白质稳定性，揭示了蛋白质稳定性在疾病发生中的关键作用。本研究所建立的高通量突变体库构建与解析能力，不仅提升了对临床突变的解释能力，还为蛋白质家族域的全基因组研究提供了新途径。未来，“Human Domainome 1”数据集有望成为基础科学研究、临床遗传学及药物开发领域的重要工具，推动人类基因组精确注释和精准医学的实现。
本研究由西班牙巴塞罗那基因组调控中心的Antoni Beltran博士担任第一作者，华大生命科学研究院的沈玥研究员和江湘儿副研究员为共同作者，巴塞罗那基因组调控中心的Ben Lehner教授为通讯作者。研究还得到了华大工程生物学长荡湖研究所、常州新一产生命科技有限公司等机构的大力支持。本研究得到了包括欧洲研究理事会（ERC）、西班牙科学与创新部、中国国家自然科学基金、江苏省新研机构等多项资助支持。
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