由Notch细胞内结构域（NICD）介导的Notch信号的异常激活与某些类型的癌症有关。NICD通过γ-分泌酶介导的Notch受体裂解释放。因此，开发γ-分泌酶抑制剂（GSI）代表了一种抗癌策略。
2024年12月9日，西湖大学施一公、清华大学周瑞共同通讯
在
Nature Structural & Molecular Biology
（IF=12.5）
在线发表题为
“
Structural basis of human γ-secretase inhibition by anticancer clinical compounds
”
的研究论文，
该研究揭示了五种
抗癌临床化合物抑制人γ分泌酶的结构基础。
Notch信号在胚胎发育、细胞命运决定和神经抗性中起着关键作用。异常Notch信号被认为与多种类型的癌症有关，如癌症非小细胞肺癌和一些实体瘤。人类Notch受体由四个成员（Notch1-Notch4）组成，它们在细胞中具有相同的切割过程。
在α-分泌酶切割以去除Notch细胞外结构域后，Notch的跨膜（TM）区域被γ-分泌酶分裂以产生Notch细胞内结构域（NICD）。NICD被转移到细胞核中，在那里它刺激下游基因的转录。
γ-分泌酶是一种膜包埋的天冬氨酸蛋白酶，可切割多种I型TM蛋白，如Notch和淀粉样前体蛋白（APP）。γ-分泌酶由前咽缺陷1（APH1）、尼卡司汀（NCT）、催化亚基早老素1或2（PS1或PS2）和PS增强子2（PEN2）组成。γ-分泌酶切割APP片段C99（APP-C99）会产生APP细胞内结构域（AICD）和不同长度的淀粉样β（Aβ）肽。
Aβ肽的积累会导致淀粉样斑块，这是阿尔茨海默病（AD）的标志。已经开发了许多γ-分泌酶抑制剂（GSIs）来靶向AD，但这种策略尚未显示出临床益处。
然而，值得注意的是，γ-分泌酶在Notch信号传导中的关键作用使GSIs成为抗癌治疗的有吸引力的候选者。
人γ分泌酶对抗癌PBM-GSIs的特异性识别（图源自
Nature Structural & Molecular Biology
）
经过过去二十年的广泛研究，许多GSI已经进入抗癌临床试验，并取得了令人鼓舞的初步结果。截至2023年4月，6种GSI被广泛用于至少72项针对多种癌症类型的临床试验。
了解这些GSI抑制γ分泌酶的机制可能会极大地促进未来针对特定癌症类型开发更有效的GSI。
该研究报告了人类γ-分泌酶在总分辨率为2.4-3.0 Å下分别与五种临床测试的GSI（RO4929097, crenigacestat, BMS906024，nirogacestat和MK-0752）结合的冷冻电镜结构。五种GSIs中有三种处于抗癌临床试验中，而nirogacestat最近获得批准。
这些GSIs占据了presenilin1的底物结合位点，但在详细的识别模式上表现出特征差异。结合袋的大小和形状是由结合的GSI决定的。这些结构特征的分析揭示了了改进GSI抑制效能的策略。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41594-024-01439-8
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