原创 | 抗炎药物首次显示心血管疾病二级预防疗效

今天诺华公布了其IL-1 beta抗体canakinumab (ACZ885，商品名Ilaris)在一个叫做CANTOS的三期临床的顶级数据。这个试验招募10061高hcCRP（一个炎症标记蛋白，>2 毫克/升）心梗患者分别使用6年Ilaris和安慰剂，结果Ilaris显著降低心梗、中风、心脏病死亡率，但具体数据没有公布。这是抗炎药物第一次显示心血管疾病疗效，在一定程度上验证了心血管疾病的炎症假说，也为诺华提供一个新的潜在重磅药物。今天诺华股票上扬近5%。

心血管疾病曾经是绝对的健康第一杀手，随着降压、降脂、降糖药的大量上市，健康服务比较好的西欧和美国部分地区心血管疾病已经光荣退居二线，而癌症成为第一杀手。但是世界大部分地区心血管疾病依然是个主要负担，据估计25%的心梗病人五年内会发生第二次心梗。所以心血管疾病的二级预防依然是个主要市场。但是这也是一个技术难度很大的市场，过去几年已经有数个大型临床失败，如葛兰素darapladib两个共2万多人的三期临床两年前先后失败。

多年来人们怀疑炎症是心血管疾病的诱因之一，甚至有人认为他汀的预防疗效来自抗炎、而不是降脂比如，阿斯列康Crestor的Jupiter试验疗效和CRP水平相关。但是抗炎药从未在心血管临床试验成功过。早期的糖皮质激素、非甾体抗炎药基本是帮倒忙，后来更为精准的疗法运气也好不到哪去。比如2015年葛兰素的p38抑制剂Losmapimod在一个急性冠脉综合症的大型三期临床失败。虽然流行病学研究显示CRP水平与心血管事件高度相关，但一个叫做SIESTA的前瞻性临床试验表明CRP和其上游标记物IL6都没能有效预测心血管疾病。IL-1是更上游的信号分子，而Ilaris在2011年的痛风临床试验中还观察到心血管毒性信号，所以多数业界人士在此之前并不看好CANTOS。

诺华已有一个降低20%死亡风险的心衰药物Entresto，但市场吸收远比预计的缓慢。另外一个心衰药物Serelaxin则已经折戟沉沙。今年安进的PCSK9抗体Repatha虽然降低15%心血管事件，但因为疗效没有预期显著所以专家预测其每年1.4万美元的价格难以说服支付部门。Ilaris现在已经上市用于一种叫做CAPS的罕见病和儿童关节炎，因为是罕见病所以价格高达每年20万美元。CANTOS试验用药频率（三个月一次）低于关节炎（每月一次），所以每年只需6万美元。如果低剂量也有效，价格可能进一步下降。但如果Ilaris只降低20%左右风险，价格超过5000美元在目前的支付环境下市场吸收将比较困难。

诺华前研发总监Fishman曾经提出一个基于信号通路的研发模式，即从最小、最可能显示疗效的适应症入市，然后把适应症扩大到其它受这个通路影响的更大众疾病。最早、最成功的例子是激酶抑制剂格力卫。这个模式现在面临不同适应症价格不同的限制，当然即使显著降价心血管也是比CAPS大得多的市场。另一个不利因素是其它公司可以把自己同样通路上的药物用于这个诺华冒巨大风险发现的新适应症。比如现在上市的三个IL6抗体理论上也有很大可能重复Ilaris的疗效。不管商业竞争结局如何，今天这个试验是个重要的科学进展。炎症在心血管疾病的犯罪行为终于人赃俱获。