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Nature｜父亲饮食习惯影响后代健康

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-09-22 09:16

正文

撰文｜风

除了孟德尔遗传，父系同样使用其他途径进行跨代信息传递。其中之一是储存在精子中的小非编码RNA（small non-coding RNAs，sncRNAs），在受精时传递给卵子进而影响胚胎发育和后代表型【1,2】（详见BioArt报道：段恩奎等受邀在Nat Rev Genet上发表“获得性遗传”重要综述）。成熟精子的发育需要两个步骤，包括生精小管的精子形成（小鼠中35天）和附睾中精子的成熟（小鼠中7天）。这两个时期是精子表观遗传组易受到影响的窗口期【3】。目前，普遍认为精子sncRNAs在附睾中受到附睾上皮细胞的影响而改变，因此环境变化可以影响附睾后作用于精子【4】（详见BioArt报道：Dev Cell | 闫威团队挑战精子由附睾外泌体获得外源小RNA参与介导父系获得性状表观遗传的理论）。既往研究表明母亲代谢异常是子代早期肥胖等健康问题的重要危险因子【5】（详见BioArt报道：专家点评Nature | 黄荷凤/徐国良合作团队揭示雌性配子源性成年疾病的表观遗传机制）。尽管如此，父系生活习惯如何影响子代表型仍不清楚。

近日，德国纽伦堡环境卫生研究中心的R. Teperino研究团队在Nature杂志在线发表题为Epigenetic inheritance of diet-induced and sperm-borne mitochondrial RNAs的研究文章。该研究证实父亲饮食习惯对子代健康的影响，并揭示饮食诱导精子线粒体RNA改变进而产生跨代遗传，为优生提供进一步思考。

为了研究附睾精子对环境的易感性并分析附睾和生精信息对父系跨代遗传相对贡献，团队在6周雄性小鼠给予2周高脂（HFD）和低脂饮食（LFD），之后，再与年龄匹配雌性小鼠杂交产生F1代（eHFD）或交配后（清空附睾精子）继续4周正常饮食（允许高脂暴露的精子继续在附睾中成熟）后再产生F1代（sHFD）。结果发现HFD并没有影响精子的发生、形态、运动和受精能力。2周HFD饮食对子代体重没有影响，但30%子代存在糖耐量受损（HFDi）和胰岛素抵抗，而4周正常饮食后小鼠后代表型得以正常，表明其影响的可逆性。另外，30%HFDi小鼠的外周特征基因也在人类脂肪细胞表达并与儿童肥胖有关。这些结果表明附睾精子易受环境影响。随后，作者在LIFE Child Study数据中分析发现父亲BMI与子代肥胖独立相关。

既往研究发现精子sncRNA对饮食暴露敏感。作者通过sncRNA-seq发现25%有尾精子sncRNA对急性HFD暴露敏感，显著的改变包括核tRNA（n-tRNA）及其碎片（n-tsRNA）的降低以及线粒体tRNA（mt-tRNA）及其5’碎片（mt-tsRNA）的上调。与此同时，人射出精子mt-tsRNA是唯一与BMI有关sncRNA，表明其在人和小鼠急性代谢压力中有重要作用。随后，作者使用eHFD和LFD的C57BL/6N小鼠精子以及C57BL/6N-mt^ST小鼠卵子（ST与BL6的mtDNA存在SNPs差异）体外受精追踪父系来源mtRNA的跨代遗传，结果证实受精时精子mtRNA向卵母细胞转移。早期胚胎转录组发现相比于对照胚胎，eHFD-F1胚胎氧化磷酸化水平显著上调。研究表明胚胎植入前发育是持续代谢适应过程，在生理条件下，从输卵管的卵裂期到子宫囊胚期氧化磷酸化升高6倍【6,7】。氧化磷酸化的过早激活会导致胚胎超微结构、线粒体结构和功能的改变以及子代糖耐量受损【8,9】。这些结果提示氧化磷酸化的过早激活可能涉及父亲饮食诱导mt-tRNA代谢疾病的跨代遗传有关。后续实验发现有尾精子在HFD条件下mt-tRNAs和mt-tsRNAs的上调是代谢压力下的生理补偿。线粒体失能模拟HFD导致的mt-tRNAs和mt-tsRNAs上调，进而引起子代糖代谢异常。

综上所述，这项研究阐释父亲不健康饮食跨代遗传导致子代代谢疾病易感性增加。机制上，附睾精子受高脂饮食代谢胁迫引起mt-tRNAs上调，经受精转移至卵子后引起胚胎氧化磷酸化过早激活进而引起子代代谢紊乱，为代谢性疾病的发生提供新的理解和防治思路。

图片来源Nature评论【10】

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07472-3

制版人：十一

参考文献

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