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全球首批！创新机制疗法获FDA批准，再鼎医药这款新药的潜力有多大？

医药魔方 · 公众号 · · 2024-09-27 09:00

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2024年9月26日，百时美施贵宝（BMS）同类首创新药Cobenfy (xanomeline和trospium chloride复方，KarXT）顺利获得FDA批准上市，用于治疗成人精神分裂症，成为数十年来首个获批的全新机制的精神分裂症治疗药物，也是首款获批治疗精神分裂症的毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂。

KarXT最初由Karuna Therapeutics开发，2021年11月，再鼎获得了这款产品在大中华区的权益，并正在参与其多个全球临床研究。根据再鼎医药此前发布的信息，目前这款药物在中国开展的用于精神分裂症的注册性临床正在进行中，患者入组已全部完成，未来如果其在中国获批上市，也将会给中国精神分裂症患者治疗带来重大变革。

据Evaluate发布的最新报告，其预测的2030年前十大最有价值的管线中，KarXT位列第九，年销售额有望达到31亿美元。制药巨头BMS也是看到了这款药物的潜力，于2023年底以140亿美元价格收购Karuna，获得了这款药物。

精神分裂症：巨大未满足需求亟待解决

据统计，2023年全球销售额达到30亿美元以上的创新药有51款，其中不乏多款上市多年的重磅药物。KarXT还未上市就被预测也能到达这一水准，背后最首要原因就是精神分裂症的巨大临床需求。

精神分裂症是一种病因未明的严重慢性精神疾病，临床症状表现多样，涉及感觉、思维、情感、意志行为、认知功能等多方面，比较典型的阳性症状包括幻觉、妄想、躁狂、易怒、言语行为紊乱等，比较典型的阴性症状包括情感迟钝冷漠、意志贫乏、认知障碍等，而且精神分裂症患者临床症状的个体差异很大。这种疾病影响了全球大约2400万人口，美国大约有280万患者 ^[1] 。中国有超过800万精神分裂症患者。

目前批准的抗精神病药物主要通过阻断多巴胺D2受体作为拮抗剂或部分激动剂起作用，对于控制患者的阳性症状具有较好的效果，但是对阴性症状和认知症状的改善几乎无能为力。另外，经典抗精神病药由于对多巴胺其他受体亚型（D1,D3,D4,D5）和D2受体位置的选择性不高，通常会带来药源性阴性症状和锥体外系副作用。一些针对5-HT2的非典型精神病药能够降低锥体外系副作用，但是对阴性症状的改善依然充满争议 ^[2] 。

从药物疗效和安全性上看，目前至少1/3的精神分裂症患者对现有的治疗药物无法产生应答，另外50%患者的症状只有部分改善或出现不可接受的副作用 ^[1] ，75%的患者会在治疗18月后会因严重副作用停止治疗 ^[3] ，新的精神分裂症药物是远未得到满足的需求。但是受限于精神分裂症这种疾病本身的特殊性，病因的复杂性，动物模型建造的难度，创新药的开发几乎跟阿尔茨海默症一样是整个制药行业的重灾区。由医药魔方全球新药数据库NextPharma可以发现，针对多巴胺D2、5-HT受体之外靶点的精神分裂症新药开发除了此次获批的KarXT外，在近几十年来无成功案例。

注：虽图表中有涉及α-肾上腺素受体、MALT1、μ阿片受体药物，不过为多靶点新药，其中也包含多巴胺D2、5-HT受体，例如：硫利达嗪，同时靶向MALT1、多巴胺D2、5-HT2A受体；

KarXT：为精神分裂症患者带来新希望

近50年来，精神分裂症药物的开发屡屡受挫，鲜有新靶点/新机制疗法获得积极的临床数据，而KarXT一路走来，从2019年积极II期数据披露到III期注册性临床大获成功再到近日获得FDA批准，实属不易。

KarXT是由呫诺美林和曲司氯胺组成的毒蕈碱受体（mAChR）的口服调节剂。其中，呫诺美林是中枢毒蕈碱受体M1和M4双激动剂；而曲司氯胺则是临床上使用多年的外周毒蕈碱受体拮抗剂。所以这个精神分裂症复方算是“老药新用”。

KarXT的两种成分由于经不同的肝药酶代谢，并且半衰期不同，所以在搭配使用的机制上就显得比较巧妙。比如，精神分裂症患者的阳性症状（如躁狂、易怒）容易控制，但阴性症状（如冷漠、意志贫乏）较难改善，呫诺美林可以刺激中枢毒蕈碱受体，用于可以缓解精神分裂症患者的阴性症状。曲司氯胺不能透过血脑屏障，无法进入中枢，不会影响呫诺美林的作用，同时可以凭借较长的半衰期持续抑制呫诺美林的外周毒蕈碱受体激动副作用 ^[4] 。其有别于现有多巴胺D2受体阻断剂的新型作用机制也就意味着患者有了更多的治疗选择。

KarXT两种成分发挥互补作用

疗效方面，KarXT的批准得到了EMERGENT系列研究有效性与长期安全性的数据支持，EMERGENT系列研究包括三项已完成的、对比安慰剂的EMERGENT-1、EMERGENT-2和EMERGENT-3研究，这三项研究均取得阳性的有效性和安全性结果，以及评估KarXT长期安全性的EMERGENT-4和EMERGENT-5研究。

所有三项安慰剂对照研究中，KarXT都达到了主要终点，与安慰剂相比，KarXT组阳性和阴性综合征量表 (PANSS) 总分具有统计学意义和临床意义的降低。研究还证明，通过PANSS阳性、PANSS阴性和PANSS阴性Marder因子分量表（研究的次要终点）测量，受试者精神分裂症的阳性和阴性症状均有所减轻。

EMERGENT-3研究中mITT人群KarXT组和安慰剂组PANSS和临床总体改善-严重程度(CGI-S)评分变化（参考资料 ^[5] ）

今年4月披露的EMERGENT-4试验长期数据中期分析结果显示 ^[1] ，52周时，KarXT能显著改善精神分裂症患者所有症状的疗效指标。根据PANSS评分，在开放标签延长期结束时，超过75%的患者症状改善超过30%，与基线（98.4分）相比平均减少33.3分。此外，受试者的临床整体印象-严重程度（CGI-S）评分与基线（5.2分）相比平均改善了1.7分，从基线时的"明显不适"转变为一年后的"中度不适"或"轻度不适"。

在长期试验中，KarXT的耐受性普遍良好，其副作用与之前针对精神分裂症患者进行的KarXT试验一致。在52周的治疗过程中，KarXT不会导致泌乳素发生显著变化，也不会导致运动障碍量表评分发生有临床意义的变化。

当然，KarXT的潜力还不止于此，其还可作为联合疗法使用，一项代号为ARISE的III期研究正在评估KarXT作为辅助治疗，用于对目前的非典型抗精神病药物治疗反应不足的精神分裂症患者的疗效和安全性。与此同时，KarXT还在开展治疗阿尔茨海默病相关的精神行为症状的注册性临床研究。

KarXT能为中国患者带来什么？

KarXT在美国的获批无疑是数百万美国精神分裂症患者的福音。而中国患者对新型精神分裂症治疗药物的需求也十分迫切。中国目前有超过800万精神分裂症患者，占全球患者总数的1/3 ^[3] ，但接受治疗的患者不足一半，从目前的抗精神病药物治疗中获得足够症状改善的人更少。与全球患者类似，中国精神分裂症患者迫切需要更有效的、安全性更高的治疗方法。

遗憾的是，目前中国在研的新型精神分裂症药物也十分稀少，根据医药魔方NextPharma数据库，中国目前进入临床试验阶段在研精神分裂症新药仅16款，且大多依然是多巴胺受体以及5-HT受体靶向药物。而KarXT在中国的开发进度也十分领先，已进展至III期临床阶段，有望成为下一款在中国获批上市的精神分裂症新药。

中国进入临床阶段的在研精神分裂症新药

根据医药魔方TrialCube数据库，目前再鼎医药正在中国开展一项桥接研究（ZL-2701-001），旨在评价KarXT在中国急性精神病成年住院受试者的有效性和安全性。该项III期研究为多中心、两阶段研究，包括5周的双盲阶段（随机、平行分组、安慰剂对照）以及后续的12周开放扩展阶段。研究的主要终点为第5周时PANSS总评分较基线的变化。今年8月12日，再鼎医药宣布已完成所有中国内地患者的入组。

据再鼎医药2024年半年报披露，公司预计未来12个月内将向NMPA提交KarXT的上市申请。

KarXT能在中国迅速开展临床研究，正是得益于再鼎医药“自主研发+外部合作”双轮驱动模式。其借助于自身善于市场洞察和BD的优势，率先发现了中国精神分裂症领域巨大未满足临床需求，并早于BMS两年的时间从Karuna Therapeutics手中获得了在大中华区（包括中国内地、香港、澳门和台湾地区）开发、生产及商业化KarXT的独家许可协议，这足以看出再鼎医药的独到眼光和高效执行力。

KarXT也是再鼎医药中枢神经系统疾病领域布局的一款重磅药物，除了被开发用于精神分裂症外，其用于精神分裂症辅助治疗、阿尔茨海默病引起的精神障碍的适应症也正在中国开展III期临床研究。

全球首批！创新机制疗法获FDA批准，再鼎医药这款新药的潜力有多大？

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