核斑体（nuclear speckles）是动态的核内结构，富含RNA加工因子，并由SON和SRRM2蛋白维持【1】。尽管其功能尚未完全明确，但核斑体可能在基因表达调控中发挥重要作用。研究发现，高活跃的基因通常位于核斑体附近【2】。在应激或分化过程中，某些基因会改变与核斑体的关联状态，从而影响转录因子靶基因的表达效率。此外，核斑体的变化或其附近基因的调整可能通过多种机制调控基因表达，这一现象在病毒感染、癌症以及遗传性疾病中表现尤为突出【3】。然而，核斑体变异对人类健康及疾病的具体影响仍需要进一步研究。近日，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Shelley L. Berger与费城佩雷尔曼医学院的M. Celeste Simon共同在Nature Cell Biology期刊发表题为Nuclear speckles regulate functional programs in cancer（核斑体调控癌症中的功能程序）的文章。研究发现，HIF-2α通过特定斑点靶向基序（STM）促进靶基因与核斑体的关联，这一机制可能是普遍的基因调控方式。特别是在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，核斑体驻留蛋白的表达特征与患者生存率低相关。该研究揭示了核斑体在癌症中的广泛调控作用。研究发现，转录因子p53能够促进DNA与核斑体的关联【4】，并推测斑点靶向可能是一种在正常和病理环境下广泛应用的基因调控机制。然而，目前仍不清楚是否有其他转录因子具备类似的功能，同时也缺乏有效的方法来预测哪些转录因子具有斑点靶向能力。首先，研究人员分析了斑点蛋白基因在不同癌症中的表达与预后的关系，发现斑点特征与21种癌症类型无显著相关性，但与ccRCC的预后密切相关。特别是，特征I（Signature I）组的患者预后较差，且该特征在早期和晚期的ccRCC中均可见。因此，斑点特征可作为ccRCC的早期预后指标。进一步研究发现，HIF-2α通过特定的STM序列调控DNA与斑点的关联，从而影响基因表达。研究人员识别出，HIF-2α与p53和GATA1具有相似的STM序列，表明它们在调控DNA斑点关联中起着重要作用。通过ChIP-seq和DNA-FISH实验，研究显示HIF-2α能够维持特定基因的DNA斑点关联，抑制HIF-2α会显著减少这种关联，并影响基因表达。此外，HIF-2α调控的斑点关联不仅与基因表达相关，还与炎症、代谢和细胞分裂等特定功能类别密切相关。研究人员进一步通过破坏STM评估其在HIF-2α调控中的作用，发现STM缺失显著削弱了HIF-2α靶基因的斑点关联及其表达，尤其是与斑点关联的基因。同时，HIF-2α的非斑点相关基因激活功能未受到影响，表明STM缺失仅影响斑点相关基因的表达。总的来说，研究揭示了HIF-2α通过STM调控DNA斑点关联，从而调节基因表达，提供了关于基因表达复杂调控机制的新视角。接下来，研究人员探讨了ccRCC中不同斑点特征与代谢途径、基因表达模式及药物反应之间的关系。通过分析TCGA数据，他们发现Signature I组与“氧化磷酸化”和“核糖体”途径显著富集，表明这些肿瘤可能处于高代谢和蛋白质生产状态，尤其在转移性ccRCC中，OXPHOS代谢显著增强。斑点特征的分析还显示，Signature I组中某些染色体区域的基因表达高度富集，且这些基因在Signature I患者中倾向于高表达。此外，HIF-2α靶基因在Signature I和II组中呈现不同的表达模式，提示斑点特征与HIF-2α相关的代谢、细胞周期等途径密切相关。ALYREF蛋白的研究进一步揭示，它在Signature I组的高表达对斑点相关基因的表达至关重要。敲低ALYREF后，斑点相关基因的表达显著下降，表明ALYREF有助于斑点功能的激活。成像分析发现，ccRCC肿瘤中核斑体的定位和分布模式（如SON蛋白的分布）与患者的预后显著相关，提示核斑体的表型变化可能是ccRCC生存的潜在预测标志。研究还表明，斑点特征与药物反应密切相关。Signature I肿瘤对HIF-2α抑制剂（如PT2399）更为敏感，而Signature II肿瘤对PD-1抑制剂（如尼武单抗）表现出更强的疗效。这些发现为个性化治疗提供了新的思路，强调了斑点特征在肿瘤治疗中的潜在应用价值。综上所述，该研究表明，在ccRCC中，HIF-2α通过调控DNA与核斑体的关联影响靶基因表达。同时，斑点特征与患者预后密切相关。这一发现揭示了核斑体在癌症基因调控中的重要作用。原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41556-024-01570-0
制版人：十一
[1] Galganski, L., Urbanek, M. O. & Krzyzosiak, W. J. Nuclear speckles: molecular organization, biological function and role in disease. Nucleic Acids Res. 45, 10350-10368 (2017).[2] Quinodoz, S. A. et al. Higher-order inter-chromosomal hubs shape 3D genome organization in the nucleus. Cell 174, 744-757.e724 (2018).[3] Faber, G. P., Nadav-Eliyahu, S. & Shav-Tal, Y. Nuclear speckles—a driving force in gene expression. J. Cell Sci. 135, jcs259594 (2022).[4] Alexander, K. A. et al. p53 mediates target gene association with nuclear speckles for amplified RNA expression. Mol. Cell 81, 1666-1681.e1666 (2021).
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