神经元是神经系统的重要功能单位，其独特的树突和轴突结构为大脑的信息处理提供了物质基础。不出所料，轴突变性（Axon Degeneration）常常出现在许多神经退行性疾病的病理中，例如阿尔茨海默病、渐冻症和帕金森病等。研究表明，能量代谢辅酶NAD（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）水平的下降是引发轴突变性的关键因素，而NAD消耗酶SARM1在这一过程中扮演了重要角色。因此，深入探讨SARM1的调控机制对于开发延缓神经退行性疾病的潜在治疗策略具有重要意义。香港中文大学（深圳）赵永娟团队在SARM1相关研究领域取得了一系列重要成果。2019年，团队证明了NAD的合成前体NMN（烟酰胺单核苷酸）能够激活SARM1，使其具有切割NAD的活性【1】。2021年，团队开发了荧光探针PC6，并利用该探针筛选出降压药尼索地平的衍生物dHNN，它可以有效抑制SARM1活性，并借此解析了SARM1的抑制态结构【2】。2022年，团队开发了特异性针对活性SARM1的纳米抗体，并解析了激活中间态结构，提出在自然活性状态下，SARM1催化结构域形成瞬时二聚体的工作模型【3】。2023年，团队发展了新一代SARM1荧光探针PC11，并成功实现了在体成像【4】。2025年1月14日，该团队取得新进展，在Cell Death & Disease 期刊上发表了最新研究成果，论文题为 Gap junction intercellular communications regulates activation of SARM1 and protects against axonal degeneration。该研究揭示了相邻神经元之间能够通过间隙连接（gap junction）互通代谢小分子，从而调控SARM1的活性，进而影响神经退变的进程【5】。研究中，使用荧光探针PC11对体细胞系HEK293细胞进行染色时，理论上只有表达了SARM1的细胞才会出现橙色荧光，因为荧光物质PAD11是由SARM1催化生成的（图1左）。然而，实验结果显示，相邻细胞的荧光强度非常均匀（图1，橙色信号），即使某些细胞并未表达SARM1（图1右，红色信号）。基于这一现象，研究者推测相邻细胞之间通过某种机制发生了物质交流。图1 HEK293细胞中PAD11的产生和交流（图源：WJ Zhu et al., Cell Death Dis, 2025）进一步的实验表明，这种荧光信号的均匀传递依赖于间隙连接蛋白Cx43的功能。Cx43形成间隙连接，实现了代谢小分子PAD11在相邻细胞间的传递，从而使未表达SARM1的细胞也呈现出PAD11的荧光信号。随后，研究者创立了一种用于在体外研究神经元轴突间小分子交流的方法【6】。通过这一方法发现，在体外培养的接触神经元间也存在代谢小分子交流现象（图2，橙色信号）。进一步分析显示，该交流过程依赖于神经元特异的间隙连接蛋白Cx36的功能。图2 背根神经节神经元中PAD11的产生和交流（图源：WJ Zhu et al., Cell Death Dis, 2025）
由于NAD具有与PAD11相似的结构特性，而NAD已被证明可以抑制SARM1的活化【7】，研究人员进一步推测，神经元轴突间的代谢物交流可能影响轴突变性的发生。通过实验验证，他们发现健康神经元能够通过代谢物交流抑制相邻受损神经元的轴突发生变性（图3）。进一步研究表明，这种保护作用同样依赖于间隙连接蛋白Cx36的功能。图3 健康神经元对受损神经元轴突变性的抑制（图源：WJ Zhu et al., Cell Death Dis, 2025）研究者基于实验结果提出了一个细胞间通讯调控SARM1活性及轴突变性的模型：在损伤神经元中，由于NAD合成酶NMNAT2的降解，导致NMN（烟酰胺单核苷酸）累积，同时NAD（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）水平降低；然而，如果损伤神经元与相邻健康神经元通过间隙连接形成直接通讯，高浓度的NMN会顺势传递到健康神经元中。在健康神经元内，NMN被NMNAT2快速转化为NAD，而生成的NAD又通过间隙连接传递回损伤神经元，从而有效抑制SARM1的活性，延缓轴突变性进程（图4）。这一模型生动地描绘了显微世界中的“邻里互助”现象：健康神经元通过代谢物交流发挥“救援”作用，帮助受损神经元维持代谢平衡，保护其免于快速退变。图4 工作模型（图源：WJ Zhu et al., Cell Death Dis, 2025）研究人员利用小鼠模型进一步探讨了细胞间通讯和SARM1在神经退化中的作用。通过尾静脉注射嗜神经病毒敲低间隙连接蛋白Cx36（图5A），野生型小鼠表现出一系列显著的神经退化症状，包括：神经炎症上升（图5B），SARM1激活指标上升（图5C），受髓鞘保护的轴突数量减少（图5D），明显行为抑制（图5E）等。然而，当同样的实验施加到SARM1敲除小鼠时，除了神经炎症（图5B）依旧存在外，其他症状几乎完全消失（图5C-E）。这一结果提示，SARM1在嗜神经病毒引起的神经退行性疾病中具有关键作用。这些研究结果进一步支持了SARM1作为神经退行性疾病治疗靶点的潜力。通过抑制SARM1的活性，可能有效延缓或逆转神经退化的进程，为治疗包括阿尔茨海默病等在内的神经退行性疾病提供了新的方向。审稿人对该研究给予了高度评价，认为这是一项非常有趣且具有重要意义的工作，主要体现在以下几个方面：技术创新，利用荧光探针实现了细胞间小分子交流的可视化，为研究代谢物传递提供了直观工具；科学发现，揭示了代谢物对SARM1的调控机制可以跨越细胞膜，并影响邻近细胞的生命活动，拓展了对细胞间通讯的理解；应用价值，提供了研究嗜神经病毒引发神经退行性病变的有力动物模型，并为靶向SARM1的治疗策略奠定了理论基础。该论文的第一作者为北京大学深圳研究生院博士生朱文杰和博士后刘隽，唯一通讯作者为香港中文大学（深圳）副教授赵永娟。
最后，赵永娟团队表示，热烈欢迎对神经生化领域感兴趣的有志者加入，共同探索神经科学的前沿问题！https://www.nature.com/articles/s41419-025-07342-4制版人：十一
1. Zhao, Z. Y. et al. A Cell-Permeant Mimetic of NMN Activates SARM1 to Produce Cyclic ADP-Ribose and Induce Non-apoptotic Cell Death. iScience. 2019 May 31;15:452-466.2. Li, W. H. et al. Permeant fluorescent probes visualize the activation of SARM1 and uncover an anti-neurodegenerative drug candidate. eLife. 2021 May 4;10:e67381. (eLife 丨赵永娟团队在神经轴突变性蛋白SARM1探针和抑制剂开发中取得新进展)3. Hou, Y. N. et al. A conformation-specific nanobody targeting the nicotinamide mononucleotide-activated state of SARM1. Nat Commun. 2022 Dec 22;13(1):7898. (Nat Commun | 赵永娟合作团队利用纳米抗体解析SARM1的激活机制 4. Huang K. et al. Base-Exchange Enabling the Visualization of SARM1 Activities in Sciatic Nerve-Injured Mice. ACS Sens. 2023 Feb 24;8(2):767-773.5. Zhu W.J., et al. Gap junction intercellular communications regulates activation of SARM1 and protects against axonal degeneration. Cell Death Dis. 2025 Jan 14;16(1):13.6. Zhu W.J., et al. Neuronal Communication via Gap Junctions. Protocols.io 2024. DOI: 10.17504/protocols.io.eq2ly6jorgx9/v17. Jiang Y. et al. The NAD+-mediated self-inhibition mechanism of pro-neurodegenerative SARM1. Nature. 2020 Dec;588(7839):658-663
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