自2014年首款合成致死靶点药物PARP抑制剂Olaparib获批上市到现在，合成致死靶点已经走过了第一个完整的十年。随着生物技术手段的不断突破，不仅更多的合成致死靶点在被不断发现，基于合成致死靶点所达成的交易、融资额也在不断攀升。
从交易领域来说，2023年BMS豪掷48亿美金收购Mirati Therapeutic，其中就包括一项全球首款
PRMT5-MTA复合物抑制剂
，虽目前没有相关抑制剂获批上市，但
GSK、安进、AZ等MNC均有所布局
；更早之前，吉利德也以超60亿美元的价格，与“合成致死”平台公司Tango Therapeutics进一步加强战略合作......
融资端，作为致力于突破合成致死领域技术困境的创新企业IDEAYA，不仅创立6年就收获IPO，同样备受明星资本青睐，自成立以来，
获得了5AM Ventures、罗氏风投基金、谷歌风投、药明康德等多家明星资本支持，融资总额超3亿美金
；不仅如此，国资也在今年开始对合成致死靶点出手，扬州国金集团在4月19日参与南京英派药业有限公司的D+轮融资，进一步推动基于合成致死靶点机制药物的发展。
不仅如此，在基因测序技术的推动下，Polθ、ATR、ATM、WEE1、DNA-PK等越来越多的蛋白被发现，被认为有望成为合成致死机制的潜力靶点，同时在今年的AACR上，也有超百篇报道涉及合成致死靶点。可以说合成致死作为肿瘤治疗的新兴领，前途无限。
但正如老年痴呆药物作为药物研发领域的黑洞一般，合成致死靶点中也有频频爆雷的黑洞，不仅使AZ十年努力付之一炬，更是让更多biotech不断折戟，这便是WEE1。
WEE1作为细胞周期调节蛋白，是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的重要成员之一。从其机制来说，WEE1激酶可通过磷酸化CDK的Thr14和Tyr15位点来抑制CDK激酶的活性，进而抑制细胞进入有丝分裂。
最为特别的一点是，
WEE1可与TP53搭档从而形成合成致死效应
。由于TP53作为一项在多种癌症疾病中普遍存在且会发生突变的抑癌基因，因此WEE1抑制剂的市场潜力也应声增长，MNC纷纷开始押注WEE1。
AZ可谓是对WEE1出手最早的MNC了。自2008年，默沙东将WEE1抑制剂adavosertib推至临床阶段时，AZ就立即以5000万美元的价格获得了该项目的全球开发权利，从2013年开始苦心钻研adavosertib。
皇天最终还是负了有心人，在经过近10年的研发后，AZ最终决定停止开发adavosertib，并将权利全部返还给默沙东。要知道当时adavosertib可是所有WEE1在研管线中进展最快的一项，FIC红利触手可及。
但阻挠adavosertib却是最“不可被原谅”的毒副作用。根据新闻稿透露，在adavosertib的2项临床研究中，包括与PD-1 Imfinzi联合应用治疗实体瘤的一期临床试验，以及一项治疗卵巢癌、实体瘤和子宫浆液性癌的二期临床试验，
adavosertib单药或联合用药均出现频率较高的不良事件，主要为腹泻、呕吐等胃肠道相关及贫血等血液方面不良事件。
而今年以全股份交易方式收购国内biotech葆元医药的Nuvation Bio，也在AZ退回adavosertib不久前刚刚取消WEE1抑制剂NUV-569的优先级
。对于在研WEE1管线来说，adavosertib、NUV-569的退出让本就不拥挤的WEE1赛道更有充足的竞争空间；但另一方面，AZ十年努力付之东流以及Nuvation Bio不再以WEE1抑制剂作为重点，也一定程度上为WEE1抑制剂前景蒙上了一层阴影。
在以上两家MNC先后退出后，领先WEE1赛道的则是Zentalis。如大多数小型biotech相同，由于无法维护太多管线及靶点，因此Zentalis选择将所有鸡蛋放在一个篮子，那便是WEE1抑制剂Azenosertib。
图源：Zentalis官网
围绕着Azenosertib，Zentalis开展了多项包括单药及联合用药在内的临床实验，其中联合用药的临床研究中不乏GSK、辉瑞两位明星MNC。
在2022年AACR上，Zentalis就展示了WEE1抑制剂治疗晚期卵巢癌初期试验数据。该药物联合化疗显示出较强的抗肿瘤活性，总体ORR达到30.2%，DCR 86%，安全性良好且在WEE1抑制剂类中表现出更好的血液学和胃肠道耐受性。但公布当天却股价跳水30%，原因是被AZ放弃的adavosertib同样也有30%的ORR率，且多数数据均具有相似性，无法传递出更加积极的信号。
但总体较好的耐受率却捞了Azenosertib一把，而基于这一点，Zentalis在后续也分别获得回退投资与承销募集了2亿美元，得以继续开发Azenosertib。
但该来的终归还是来了，当地时间6月18日，
Zentalis Pharmaceuticals宣布，FDA已暂停该公司WEE1抑制剂azenosertib的3项临床研究，原因是在
研究中出现两例因疑似败血症而死亡病例。
消息一出，Zentalis跳水50%。
图源：纳斯达克
额外需要注意的一点是，被暂停的三项临床均为单药研究，虽与GSK、辉瑞合作的联合用药暂不受影响，
但实际上死亡事件同样发生在了联合用药组。
WEE1抑制剂龙头均频繁爆雷，让人质疑的不仅是该靶点的成药性，同样为整条赛道的未来蒙上了一层不确定性。
而在解决WEE1抑制剂耐受性问题方面，国内biotech却给出了希望之光。
英派药业 IMP7068
IMP7068是英派药业自主研发的一种强效、选择性WEE1抑制剂，早期临床试验显示其具有前景的抗肿瘤作用。
与adavosertib相比，IMP7068显示出更高的WEE1/PLK1选择性（>435倍）
，同时IMP7068对多种肿瘤细胞系展现出很强的细胞毒性。此外，IMP7068在临床前研究中也展现出长半衰期和高暴露量的药代动力学特征。
目前，该药已在治疗晚期实体瘤的1期临床试验中显示出初步抗肿瘤活性和安全性。
智康弘义 SC0191
SC0191是智康弘义在DNA损伤修复通路中重点开发的一款分子，
是国内首个获批进入临床、在全球具有临床进度领先优势的高度差异化的WEE1小分子抑制剂。
临床前研究表明SC0191具有良好的安全性，同时在多种动物模型中展现出良好的单药和联合用药抗肿瘤活性，尤其在已进行的针对晚期实体瘤开展的Ⅰ期临床研究中已观察到明显的初步有效性信号，
有望成为潜在的“Best-in-Class”药物。
首药控股 SY4835
SY-4835是首药控股自主研发的具有完全知识产权的小分子创新药，它是一个新型的高选择性的WEE1抑制剂，
可用于治疗多种难治性的实体肿瘤如胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫浆液癌等。
