专栏名称: BioArt

BioArt致力于分享生命科学领域科研学术背后鲜为人知的故事，及时报道和评论生命科学领域有料的动态，BioArt也是一个生命科学领域“百花齐放，百家争鸣”的舞台，循“自由之思想”与“独立之精神”为往圣继绝学。

Nat Commun丨屈前辉课题组与高璞、张立国团队合作揭示SLC19A2/A3转运维生素B1/B6的分子机制

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-01-02 08:52

正文

维生素B1（硫胺素，thiamine）和维生素 B6（吡哆醇，pyridoxine）在正常生长和发育等身体功能中发挥着重要作用。由于不能在人类和其他哺乳动物中从头合成，这些维生素必须依赖膳食摄入，主要靠两种溶质载体 SLC19A2 和 SLC19A3 进行转运。SLC19A2 广泛分布于人体组织中，在骨骼肌中高度富集，而 SLC19A3 在胎盘中含量最高，其次是肝脏、肾脏和心脏。SLC19A2 的基因突变会导致硫胺素反应性巨幼细胞贫血综合征 (TRMA)，一种以糖尿病、巨幼细胞贫血和感音神经性耳聋为特征的常染色体隐性遗传疾病。SLC19A3 突变与韦尼克样脑病 (Wernicke’s-like encephalopathy) 以及生物素和硫胺素反应性基底神经节疾病 (BTBGD) 相关，反映了 SLC19A3 在维持血液和大脑中硫胺素水平方面的关键作用。尽管存在潜在的致命后果，但一些症状可以通过接受高剂量的维生素补充剂来缓解。SLC19A2/A3转运活性也被认为会受某些药物的影响，包括抗糖尿病药二甲双胍、抗抑郁药阿米替林、抗肿瘤药 fedratinib 和抗生素氨丙啉。因此，长期使用这些药物要跟踪检测B1/B6水平，避免机体因缺乏这些维生素而导致相关症状。

2024年12月30日，复旦大学生物医学研究院屈前辉课题组与中科院生物物理所高璞、张立国团队合作在Nature Communications上在线发表题为Substrate transport and drug interaction of human thiamine transporters SLC19A2/A3的文章，揭示了SLC19A2/A3识别和转运维生素B1和B6及相关抑制剂的的分子机制。

SLC19A2/A3蛋白分子量小且缺乏膜外稳定结构域，不利于直接进行冷冻电镜研究。研究者们通过免疫小鼠获得抗体以及理性设计融合标签MPER等手段，成功解析了10个不同功能状态、结合不同底物或抑制剂药物分子的高分辨率结构，包括B1、B6、fedratinib、amprolium、metformin等 (图1)。这些结构体现了几个共同特征：1，SLC19A2/A3转运的小分子一般都包含一个胺基嘧啶环；2，这个胺基嘧啶环被N结构域上的几个芳香族氨基酸识别；3，三个保守的谷氨酸残基与这哥胺基嘧啶环形成重要氢键相互作用。此外，生化实验发现B1与SLC19A2/A3在pH6条件下的亲和力强于pH7.5，而B6则在pH7.5条件下结合更强，揭示了转运B1和B6受到pH值不同的调节机制。