Science | 靶向氧化性DNA修复有助于减轻体内炎症

iNature · 公众号 · · 2018-11-17 15:30

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炎症的发生与活性氧物质和DNA中的7,8-二氢-8-氧鸟嘌呤等大分子的氧化损伤有关。因为8-氧鸟嘌呤DNA糖基化酶（OGG1）结合8-oxoG并且因为Ogg1缺陷小鼠对急性和全身性炎症具有抗性。 2018年11月16日瑞典卡罗林斯卡学院Thomas Helleday和美国德克萨斯大学Istvan Boldogh等在Science上联合发表了题为“Small-molecule inhibitor of OGG1 suppressesproinflammatory gene expression and inflammation”的文章。该研究验证了靶向氧化性DNA修复可以减轻体内炎症。

缺乏编码8-氧鸟嘌呤DNA糖基化酶（OGG1）的基因的小鼠显示出对炎症的抗性。该酶与氧化性DNA损伤部位结合，启动DNA碱基切除修复。先前有研究人员开发了一种小分子药物，可作为一种有效的选择性活性位点抑制剂，阻止OGG1识别其DNA底物。该药物抑制DNA修复并修饰OGG1染色质动力学，从而抑制促炎途径基因。该药物对小鼠具有良好的耐受性，并抑制肺部脂多糖和肿瘤坏死因子-α介导的中性粒细胞炎症。

炎症的发生与活性氧物质和DNA中的7,8-二氢-8-氧鸟嘌呤（8-氧代G）等大分子的氧化损伤有关。因为8-氧鸟嘌呤DNA糖基化酶（OGG1）结合8-oxoG并且因为Ogg1缺陷小鼠对急性和全身性炎症具有抗性，在该研究中研究人员假设OGG1抑制可能代表预防和治疗炎症。

研究人员开发了一种OGG1的选择性活性位点抑制剂，TH5487，它可以阻碍OGG1与8-oxoG的结合和修复，并且对小鼠耐受良好。 TH5487可阻止肿瘤坏死因子-α诱导的OGG1-DNA相互作用，富含鸟嘌呤的促炎基因启动子。这反过来又降低了核因子κB的DNA占有率和促炎基因表达，导致免疫细胞向小鼠肺的募集减少。因此，该结果验证了靶向氧化性DNA修复可以减轻体内炎症。

原文链接：

http://science.sciencemag.org/content/362/6416/834#login-pane

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