【高分综述 075】食管癌的现状与展望：一项全面综述

• 食管癌（EC）是全球第十一常见的癌症，也是癌症相关死亡的第七大原因，构成了重大的全球健康负担。

• 食管癌的两个主要组织学亚型——食管鳞状细胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）——表现出不同的流行病学模式和风险因素，凸显了需要针对性的预防和治疗策略。

• 值得注意的是，过去二十年中，多模态治疗（包括手术、化疗、放疗和免疫疗法）的进步提高了EC患者的生存率，但由于晚期诊断，总体预后仍然不佳。

• 围绕多模态疗法的持续辩论以及免疫疗法作为EC治疗潜在的游戏规则改变者的出现，强调了继续研究早期检测方法和分子机制以发展有效疗法的重要性。

病理学

组织病理学亚型

• 食管癌和食管胃结合部肿瘤的组织病理学亚型包括上皮性、神经内分泌性和非上皮性肿瘤，由世界卫生组织（WHO）分类。

• 中国食管癌预防与治疗国家重点实验室从1973年9月至2020年12月建立的数据库中，识别出32种主要的食管恶性肿瘤组织病理学类型。其中，食管鳞状细胞癌（ESCC）占97.1%，食管腺癌（EAC）占2.3%，其余0.6%包括罕见类型，如小细胞食管癌、恶性黑色素瘤、神经内分泌癌和未分化癌。

癌变过程中的分子病理特征

• 食管癌的发展是一个从增生到侵袭性癌的多步骤过程。不同组织病理学亚型展现出显著的病理学差异。食管鳞状细胞癌（ESCC）起源于上皮性增生，其特征是共享克隆频率高和关键突变。

• ESCC的发展过程中，早期癌前病变阶段就出现了拷贝数变异（CNA）和TP53基因的突变，而在晚期阶段，APOBEC突变显著增加。

• 食管腺癌（EAC）的演变特征是在早期阶段累积突变（例如ARID1A和SMARCA4）；而在晚期阶段，TP53基因的突变、基因组不稳定性、高克隆多样性、频繁的CNA和复杂的大规模结构重排成为主导。

• 基因组结构变化可能识别出从早期前体病变中进展风险较高的患者，这些病变特征是大量突变和稳定的克隆多样性，使得早期筛查可以从细胞学转向基因水平。具有恶性潜力的分子特征有助于对增生的癌变风险进行分层，并为早期干预提供宝贵的见解。

• 基因组分析显示，ESCC与头颈鳞状细胞癌相似，而EAC在分子上更类似于胃癌，尤其是CIN亚型。

• TP53双等位基因的丢失是恶性起始的先决条件，随后导致关键致癌驱动基因的突变和频繁扩增，进而推动恶性进展的级联反应。

• 尽管p53传统上被认为是“不可药物化”的，但针对突变p53的新治疗策略已经出现，包括恢复野生型活性、促进选择性降解和抑制增益功能（GOF）相互作用。

• 深度测序发现约40%的ESCC患者具有可药物化的基因改变，如11q13扩增子、NFE2L2/KEAP1/CUL3通路突变、PIK3CA突变以及NF1、STK11和PTEN突变，这些突变可能对FGFR或CDK4/6抑制剂、谷氨酰胺酶抑制剂、alpelisib以及MEK或mTOR抑制剂有反应。

肿瘤环境和免疫生物学

• 免疫疗法已成为治疗食管癌的关键组成部分，并正在重塑癌症管理方法。其临床成功取决于对肿瘤免疫微环境（TIME）和免疫景观的深入理解。

• 历史上，肿瘤免疫学侧重于细胞水平的基因组和转录组分析或特定分子标记的识别。然而，肿瘤免疫环境的异质性和复杂性使得这些方法变得不足够，促使研究者转向更全面的分析。

• 食管鳞状细胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）的TIME在免疫浸润和抑制机制上表现出显著的异质性。在ESCC中，TIME特征是炎症和免疫抑制。通过共识聚类，研究者划分了免疫基因表达谱，并确定了六个免疫亚型，从免疫冷到免疫热表型，以及七个基因模块，每个模块具有不同的基因表达模式和临床结果。

• 这项工作提供了一个概念框架，可以指导开发新的免疫疗法策略和组合治疗。高维单细胞RNA测序（scRNA-seq）揭示了ESCC中TIME主要由耗竭的T细胞、NK细胞、调节性T细胞（Treg）、交替激活的巨噬细胞（M2）和耐受性树突状细胞（tDC）主导。

• 这些免疫抑制细胞创造了一个对有效免疫反应不利的环境，导致免疫监视失败，靶向这些途径可能有助于重新激活抗肿瘤免疫。例如，表达SPRY1的耗竭CD8+ T细胞亚群已被识别为对免疫检查点抑制剂反应的预测因子，也是治疗选择的潜在生物标志物。

• 另一方面，与ESCC相比，EAC的TIME特征是更加深刻的免疫抑制环境。EAC的特征是更高水平的抑制性细胞，如单核细胞来源的髓系抑制细胞（mMDSC），以及活跃免疫细胞如增殖CD8+ T细胞的浸润减少。

• 这种免疫抑制导致免疫疗法如检查点抑制剂在EAC中的有效性降低。研究表明，对新辅助化疗（nCT）的完全反应者表现出更高水平的免疫刺激细胞和更低水平的抑制因子，如表达PD-L1的mMDSC。

• 此外，EAC的scRNA-seq分析揭示了其免疫微环境的复杂性，突出了耗竭的T细胞和成纤维细胞作为影响免疫逃逸的关键因素。这些发现强调了EC的不同免疫景观和免疫疗法策略的理论基础。随着研究的不断深入，基于TIME调节机制的组合免疫疗法在癌症治疗中可能发挥越来越重要的作用。

流行病学

• 根据最新GLOBOCAN 2022数据，食管癌在全球癌症发病率中排名第11位，在癌症死亡率中排名第7位，与之前的排名相比，发病率和死亡率均有所下降。

• 食管癌在全球范围内的流行病学趋势多样。根据2019年全球疾病负担（GBD）研究，1990年至2019年，年龄标准化发病率（ASIR）和死亡率（ASDR）有所下降。然而，全球食管癌的总体发病率、死亡率和残疾调整生命年（DALY）增加了1.4至1.7倍。

• 令人关注的是，根据当前趋势，GLOBOCAN 2022数据库预测，全球食管癌的发病率和死亡率将一直上升至2050年。

• 亚洲承担了全球食管癌负担的很大一部分，占全球病例的75.0%和死亡人数的74.1%。与此相反，大洋洲和中美洲受影响较小。加勒比地区、北非、中东、西撒哈拉以南非洲和北欧的发病率持续上升，与全球减速趋势相反。

• 北欧和北美报告了食管腺癌（EAC）的最高发病率，而东亚、中南亚和南非则在食管鳞状细胞癌（ESCC）的统计中占主导地位。

• 在西方国家，EAC的发病率急剧上升，包括食管胃结合部（EGJ）的病例，这可能与GERD、BE、腹部肥胖和高脂饮食等风险因素的流行率上升有关。相反，这些地区ESCC的发病率正在下降，这归因于吸烟和饮酒消费的减少。例如，美国吸烟率从2005年的20.9%下降到2020年的12.5%。

• 一级预防侧重于病因学措施。对于EAC和ESCC，有效的预防策略因不同的风险因素和致癌途径而异。

• 多个复杂的风险因素，包括环境、遗传和文化因素，在ESCC的多阶段发展中相互作用，从局部损伤、炎症、细胞增殖、突变，最终导致癌变。吸烟是ESCC和EAC的共同风险因素，尤其是ESCC。

• EAC受不同的遗传、环境和生活方式因素组合的影响，其特征是食管长期暴露于酸性反流，导致炎症引起的增生和上皮化生。

预防

风险因素

• 环境、遗传和文化在内的多种复杂风险因素在食管癌的多阶段发展中相互作用，从局部损伤、炎症、细胞增殖、突变，最终导致癌变。

• 吸烟是食管鳞状细胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）的共同风险因素，尤其是ESCC。

• 其他因素，如饮酒、槟榔、贲门失弛症、胃食管反流病（GERD）、Barrett食管和幽门螺杆菌感染，其致癌风险相对明确，提供了预防的潜在途径。

• 饮食相关因素占ESCC风险因素的大多数，如水果、柑橘类水果、蔬菜、腌制蔬菜、马黛茶、热饮料和食物、热茶、盐、叶酸和维生素B6等。

• 生理状况如贲门失弛症显著增加ESCC风险，通过食物滞留、慢性炎症和细菌过度生长。

• HPV感染促进食管上皮的恶性转化，但流行病学和机制性发现仍不一致，即使在高发病率地区也是如此。

预防措施

• 减少或消除烟草和酒精使用是预防食管癌（EC）的最有效策略，尤其是对于食管鳞状细胞癌（ESCC）。戒烟和限酒的好处随时间增加，风险降低与戒烟和限酒的时间长度有关。

• 增加水果和蔬菜的摄入量被推荐作为降低ESCC风险的措施。这些食物中含有的抗氧化剂和其他营养成分可能有助于减少氧化应激和DNA损伤。

• 一些药物，如COX2抑制剂、他汀类药物、二甲双胍和质子泵抑制剂（PPI），已显示出预防ESCC的潜力。这些药物可能通过抗炎、抗氧化和调节细胞增殖等机制发挥作用。尽管这些药物显示出预防潜力，但需要更多有力和有结论性的研究来支持它们作为正式预防措施的推荐。

• 对于食管腺癌（EAC），体重管理和减少红肉摄入是基本的预防策略。肥胖与EAC的风险增加有关，因此减肥手术被认为可以降低EAC风险。然而，减肥手术可能会加剧GERD或引起新的反流、食管炎和Barrett食管，这些状况可能会增加EAC的风险。

• 抗反流治疗在预防EAC方面存在争议，因为大多数EAC病例并非源自GERD或Barrett食管，表明只有一小部分人群能从抗反流治疗中受益。美国胃肠病学院（ACG）当前实践指南建议不要使用抗反流手术来预防Barrett食管患者发展为EAC。

• 预临床和病例对照研究表明，阿司匹林/非甾体抗炎药（NSAID）可能降低肿瘤进展的风险，但需要更多的研究来支持正式的指南推荐。

• 在Barrett食管患者中，高剂量PPI（每天两次40毫克）与低剂量PPI（每天一次20毫克）相比，能更有效地减少全因死亡率、EAC发展或高级别异型增生。

高剂量PPI与阿司匹林联合使用在减少全因死亡率方面表现最佳，尽管主要针对全因死亡率的降低而非癌症相关结果。

筛查和早期检测

内镜筛查

• 内镜筛查是食管癌筛查的金标准，允许检测前体病变。荷兰国家病理诊断注册处（PALGA）的数据表明，与没有低级别异型增生（LGD）的患者相比，有LGD的患者进展到食管腺癌（EAC）的风险更高，强调了在前2到3年内进行内镜监测的重要性。

• 在食管鳞状细胞癌（ESCC）中，唯一的随机对照研究（NCC1788）发现，轻度至中度异型增生的患者进展到高级肿瘤的年风险为1.04%，需要在前2到3年内进行关键监测。

• 内镜筛查推荐用于高风险的食管癌人群。不同指南对Barrett食管和EAC的高风险人群的定义略有不同。

• 白光内镜（WLE）结合靶向活检是EC筛查的主要技术，但在识别早期癌症和遵守Barrett食管活检协议方面存在局限性。

• 高分辨率内镜（HRE）和可调节焦点改善了黏膜可视化和异型增生检测。

• 色素内镜使用染色剂增强病变可视化。Lugol色素内镜（LCE）加上指示性活检已成为识别鳞状异型增生或癌症最实用和有效的方法。

• 数字色素内镜或虚拟内镜使用不同的光波长来突出黏膜结构，无需染料相关风险。技术包括窄带成像（NBI）、蓝光成像、自动荧光成像、光学增强、光谱融合成像和光电复合染色成像。

• 共聚焦激光显微内镜（CLE）提供了实时、高度放大的细胞水平视图，用于组织学分化，无需活检。

• 基于光学相干断层扫描（OCT）的体积激光内镜（VLE）允许扫描至黏膜和黏膜下层3毫米深，增强了Barrett食管和EAC的早期诊断。

非内镜筛查

• 非内镜方法比内镜筛查更具侵入性小、潜在成本效益更高，且在非专科设置中更容易实施，如初级保健。

• 细胞学是一种有效的非内镜筛查方法，与内镜筛查相比更易被接受。各种固定的细胞采样设备已经开发出来，如Cytosponge。

• Cytosponge由一个胶囊组成，该胶囊在胃中溶解，释放一个球形海绵，当它被拉回口腔时，从食管壁收集细胞。

• 收集的样本可以分析特定的免疫标记物以提高诊断效率。Cytosponge使用的最佳生物标记物是trilobal因子家族3（TFF3），通过免疫组织化学进行检测，这是Barrett食管的特异性标记物。

• 目前对于ESCC或EAC的筛查和监测仅推荐给有鳞状上皮增生或Barrett食管的个体。然而，40%-50%的病例在基线时没有增生迹象，最终进展为ESCC。

• 液体活检技术和精准医疗的新兴生物标记物显示出EC筛查的潜力。细胞游离DNA（cfDNA）中的遗传改变可以检测Barrett食管进展的风险。

• 循环微小RNA（miRNA）基础的签名已验证用于早期ESCC检测。中国的一项研究确定了可以区分ESCC和鳞状异型增生的miRNA小组。

• 循环细胞外囊泡（EV）-14也显示出在ESCC筛查中的高准确性。除了遗传标记物，循环系统炎症生物标记物和血清代谢组学为EC的风险和早期诊断提供了见解。

早期食管癌的治疗

食管腺癌（EAC）

• 对于黏膜内EAC（T1a），淋巴结转移（LNM）的风险与病变大小、分化程度和淋巴血管侵犯等临床病理特征相关。

• 低风险T1a患者很少发生LNM，发生率在0%到3%之间，NCCN指南推荐对这些患者进行内镜切除（ER），如EMR和ESD，无需额外干预。ESD因其更高的完全切除率和更低的复发率而更受青睐，尤其是对于大于2厘米的病变。

• 高风险T1a患者，如有≥10%的延迟性食管外和LNM风险，需要完整的分期和额外治疗，如食管切除。

• 黏膜下EAC（T1b）的LNM风险高达30%，食管切除是其标准治疗，与ER相比，显示出改善的总体生存（OS）。五项多中心研究显示，食管切除的五年生存率为89%，而ER为59%。对于低风险T1b EAC患者，如有pT1b sm1、良好至中等分化且无淋巴血管侵犯等特征，LNM的风险在2%-4%之间。

• 对于这些低风险T1b EAC，内镜治疗的复发率与T1a患者相似，因此AGA指南推荐内镜治疗作为食管切除的合理替代方案。

• 化疗放疗（CRT）是另一种保留器官的选项，尽管在T1b EAC中研究较少，但被认为是一种安全有效的治疗选择。日本的一项研究比较了ESD后CRT与ESD后食管切除的临床T1bN0M0 EAC患者，发现两组之间2年无病生存（DFS）率没有显著差异。

食管鳞状细胞癌（ESCC）

• 对于浅表性ESCC，内镜切除（ER）是治疗的主要方法，包括内镜黏膜切除（EMR）和内镜下黏膜剥离术（ESD）。

• cT1a-上皮（EP, M1）/黏膜下层（LPM, M2）ESCC的淋巴结转移（LNM）率非常低（0%-5%），5年无病生存率接近100%。

• ESD因其更高的完全切除率和更低的局部复发率而被优先选择，特别是对于大于15毫米的病变。当肿瘤侵犯到黏膜肌层（MM, M3）时，LNM率增加到18%，而当肿瘤延伸至黏膜下层时，LNM率超过50%。

• 对于高风险T1b患者，ER单独是不够的，尤其是对于深黏膜下层侵犯（T1bSM2-3）、淋巴血管侵犯或分化差的病变。食管切除仍然是T1b ESCC的标准治疗，因为它能提供更低的复发风险。

• 确定性化疗放疗（dCRT）提供了与根治性手术相当的总体生存率，同时保留了器官，因此成为指南推荐的选项。

• 与ESD相比，附加放疗可以改善生存，特别是在pT1b ESCC中，具有淋巴血管侵犯的患者。有多中心、横断面研究表明，与ESD单独相比，ESD后辅助放疗可以改善pT1b ESCC的生存率，5年总体生存率为91.7%，而ESD单独为59.5%。

• 目前尚不清楚ER后的最佳辅助治疗是什么。报告的5年总体生存率在食管切除后为90%到100%，而在CRT后为75%到85%。

• 食管切除因较低的复发风险而被优先选择用于广泛的黏膜下肿瘤侵犯。正在进行的Ad-ESD试验（NCT04135664）将比较食管切除和dCRT对于cN0-pT1b ESCC患者在ESD后的效果。

局部进展期可切除食管癌

外科治疗手段

• 食管切除术是局部食管癌根治性治疗的基石。常见的手术方法包括左胸（Sweet）手术、经膈食管切除术（THE）和右胸食管切除术（包括三野（McKeown或改良McKeown）和两野（Ivor Lewis））。

• 右胸途径因更好的淋巴结清扫而被优先选择，如NST1501（NCT02448979）研究支持。与左胸途径相比，右胸途径虽然并发症发生率更高，但安全性更好，这一点在SAKK 75/08（NCT01107639）研究中得到了证实，无论是否接受新辅助治疗。

• 手术方法的选择取决于个体情况，如肿瘤位置、患者整体健康状况、手术风险和预期的术后生活质量。

• McKeown或Ivor Lewis食管切除术适用于中下段食管肿瘤，而颈段食管肿瘤则受益于三野淋巴结清扫以确保足够的近端切除边缘。

• 与Ivor Lewis食管切除术相比，McKeown手术的5年总体生存率和围手术期死亡率相当，但并发症发生率更高。

• 三野与两野淋巴结清扫的争议一直存在。一项全国性ESCC研究表明，约三分之一的患者有未被发现的喉和/或颈部淋巴结转移，强调了三野淋巴结清扫在提高5年总体生存率方面的好处。然而，一项随机临床试验（NCT01807936）显示，三野与两野淋巴结清扫在总体生存率或无病生存率上没有差异。

• 最小侵入性食管切除术（MIE）的发展趋向于改善了EC的总体死亡率，与开放手术相比，它具有低术后死亡率和较少的肺部并发症。随机对照试验（如TIME试验）表明，MIE与开放食管切除术（OE）相比，在3年总体生存率和无进展生存率（PFS）方面具有可比性或更优。

• 尽管MIE在操作时间、30天内再手术率和食管裂孔疝风险方面存在挑战，但在具备必要专业知识的机构中推荐使用MIE。

• 机器人辅助最小侵入性食管切除术（RAMIE）通过更好的三维可视化和灵活的器械解决了这些挑战。随机对照试验（NCT01544790）显示，RAMIE在结果上与OE相当，但手术相关和心肺并发症更少，术后疼痛减轻，短期生活质量改善，功能恢复更快。

• 尽管与常规MIE相比在围手术期结果和总体生存率方面没有突破，但RAMIE在淋巴结清扫方面有所改善，特别是在左侧喉返神经沿线，提高了PFS。

辅助治疗

• 辅助治疗是围手术期治疗策略的一部分，旨在提高手术切除后患者的生存率。

• 既往研究支持对于胃/胃食管结合部腺癌患者，如果对新辅助化疗（nCT）有反应，则可以继续使用相同方案进行辅助化疗。

• 然而，对于食管鳞状细胞癌（ESCC），术后辅助治疗并未在JCOG研究中显示出额外的生存益处。尽管缺乏前瞻性研究，但通常不推荐在ESCC中进行nCRT和手术后的辅助治疗。

• 回顾性研究表明，对于高风险ESCC患者，如对nCRT反应差或病理分期较晚的患者，可能从辅助化疗中受益。

器官保留

• 鉴于约一半患者在新辅助CRT后达到病理完全缓解（pCR），基于积极监测的器官保留成为可切除ESCC的一个重要研究方向。

• FFCD 9102研究（NCT00416858）表明，对于达到CRT响应的ESCC患者，手术与持续dCRT相比，并无生存益处。一项II期随机研究（NCT02959385）在ESCC患者中也得出相同结论。

• 多中心研究表明，对于达到nCRT临床完全缓解（cCR）的EC患者，积极监测与立即食管切除相比，具有相当的无进展生存（PFS）和总生存（OS）结果。

• 然而，ESOPRESSO研究（NCT01740375）在ESCC患者中表明，手术组有更优的DFS、PFS和至进展时间的趋势，而观察组有更高的局部复发率，尽管由于入组缓慢，仅37名cCR患者的生存差异无统计学意义。

• 创新策略如液体活检和Cytosponge™设备正在出现，以提高残留肿瘤的检测能力。

局部进展期可切除食管癌——新辅助治疗

新辅助化疗（CT）vs.新辅助化疗放疗（CRT）

• 在食管癌的治疗中，新辅助化疗与新辅助化疗放疗的比较一直是研究的热点。

• 著名的CROSS（NTR487）和NEOCRTEC5010（NCT01216527）试验确立了新辅助化疗放疗（nCRT）后进行食管切除作为食管癌的首选标准治疗。

• 相比之下，JCOG 9907（NCT00190554）在日本确立了新辅助化疗（nCT）使用DCF方案（多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶）作为食管鳞状细胞癌的标准治疗。

• 对于食管腺癌和食管胃结合部癌，nCT与PF或CF（氟尿嘧啶+顺铂）加上手术切除也拥有高水平证据的支持，如MAGIC（ISRCTN93793971）、FFCD9703（NCT00002883）、FLOT4（NCT01216644）和UK MRC OE05（NCT00041262）试验。

新辅助免疫化疗（ICT） vs. CT

• 免疫治疗的引入彻底改变了食管癌的新辅助治疗。多项免疫检查点抑制剂（ICI）的研究，特别是在食管鳞状细胞癌中，促进了一系列单臂I/II期研究。

• 例如，ESCORT-NEO/NCCES01研究（ChiCTR2000040034）显示，接受卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和顺铂治疗的组与接受卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂治疗的组相比，病理完全缓解（pCR）率显著更高。

新辅助ICT vs. CRT

• 将免疫治疗加入nCT增加了pCR和主要病理反应（MPR）率。

• 一项回顾性分析比较了新辅助免疫化疗（nICT）与nCRT在食管鳞状细胞癌患者中的效果，发现nICT与nCRT在R0切除和pCR率方面相当，但在3年总生存（OS）和无病生存（DFS）方面显示出优越性。

新辅助ICRT vs. CRT

• 将免疫治疗纳入nCRT（nICRT）的研究，如PALACE-1（NCT04435197）和SCALE-1（ChiCTR2100045104）研究，在食管鳞状细胞癌中实现了历史上最高的pCR率。

• 然而，一项汇集分析显示，在可切除的食管或食管胃结合部癌中，加入免疫治疗到nCRT并没有提高pCR，但显著增加了严重不良事件（AE）。

新辅助靶向治疗

• 食管腺癌（EAC）中HER2/neu的表达率高于食管鳞状细胞癌（ESCC），分别为13%和1%。

• TRAP研究评估了在HER2阳性EAC患者中加入曲妥珠单抗和帕妥珠单抗到新辅助化疗放疗（nCRT）的可行性，结果显示病理完全缓解（pCR）为34%，3年总生存（OS）提高到71%。

• 然而，NRG Oncology/RTOG 1010试验（NCT01196390）并未发现在nCRT中加入曲妥珠单抗对HER2过表达EAC患者有益，中位无进展生存期（PFS）在曲妥珠单抗组为19.6个月，而nCRT单独组为14.2个月。

• 尽管靶向治疗在新辅助治疗中显示出一定的潜力，但目前的数据表明其效果有限，需要更多的研究来验证靶向治疗在食管癌新辅助治疗中的作用。

局部进展期不可切除食管癌

同步化疗放疗（cCRT）：标准方案

• 同步化疗放疗（cCRT）仍是基于RTOG 8501研究结果，局部进展期不可切除食管癌的标准治疗。

• 在老年食管鳞状细胞癌（ESCC）患者中，III期研究表明，与单独放疗相比，S-1为基础的cCRT提供了更高的响应率和生存率。

• 从RTOG 9405到最近的CONCORDE（PRODIGE-26, NCT01348217）、ARTDECO（NCT01457677）以及两项中国随机研究（NCT01937208, NCT02850991），确立了ESCC和EAC中dCRT的推荐剂量方案。

• 当放射剂量从50 Gy增加到60 Gy，没有显著的局部控制益处。局部复发仍然是cCRT后的主要失败原因，特别是在ESCC中。

• 最新的III期随机研究（ChiCTRIPR-15007172）比较了剂量和照射领域，表明60 Gy的高剂量对受累领域的照射在提高局部控制和生存方面最有效。

• ESO-Shanghai 12研究（NCT03790553）正在进行，探索正电子发射断层扫描引导的剂量升级在ESCC中的效果。

• 关于最佳同步化疗方案，CRTCOESC研究（NCT02025036）和PRODIGE5研究（NCT00861094）在ESCC和EAC患者中显示，各种基于氟尿嘧啶的方案（包括CAPEOX在内）在PFS和2年OS方面没有差异。

免疫疗法组合

• 另一种策略是加强药物组合。在dCRT中加入诱导或巩固化疗的益处存在争议，荟萃分析显示没有显著的长期生存益处。

• 受PACIFIC研究（NCT02125461）在局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的启发，免疫疗法的加入为局部晚期食管癌提供了新的治疗见解。

• TENERGY（EPOC1802）研究（UMIN000034373）是第一个报道的单臂II期试验，研究在dCRT后使用阿特珠单抗治疗ESCC，报告了40%的临床完全缓解（cCR）率，但中位PFS（3.2个月）和12个月PFS率（29.6%）低于预期。

• 相反，一项韩国II期研究（NCT03377400）的巩固双重免疫疗法（杜瓦单抗和曲美单抗）在ESCC中显示了24个月PFS和OS率分别为57.5%和75%，明显优于历史对照。

靶向疗法组合

• 尽管在新辅助治疗中靶向治疗的效果有限，但对于局部晚期不可切除的ESCC，靶向治疗仍显示出希望。

• 一项II期研究（NCT02375581）显示，对于老年ESCC患者，将厄洛替尼与放疗相结合显著提高了OS（中位OS分别为24.0个月和16.3个月），特别是在EGFR过表达的患者中，为不能耐受cCRT的患者提供了选择。

• 然而，另一项II期研究（NCT02577341）发现，cCRT与尼莫珠单抗相结合并未延长PFS或OS，尽管减少了远处转移，可能由于纳入的研究对象未选择EGFR表达状态。

转化手术

• 与可切除EC的器官保留讨论相反，将免疫疗法加入CRT并采用较低的根治剂量50 Gy，重新激发了对最初不可切除疾病进行转化手术的讨论，特别是在ESCC中。