由于糖尿病患病率的上升和病程的延长，糖尿病伤口已成为临床上慢性顽固性创面的主要类型。这些伤口愈合的一个关键障碍是持续和反复的细菌感染。高血糖环境为细菌增殖提供了良好的生存环境，导致炎症免疫细胞大量涌入伤口并诱导过度炎症。此外，高血糖会抑制皮肤上皮化过程中成纤维细胞的迁移和增殖，对血管内皮细胞造成损伤，并增加胆固醇和脂质沉积。最终导致微血管闭塞，减少营养和生长因子的供应，从而阻碍伤口愈合过程。治疗糖尿病伤口细菌感染的临床方法主要包括使用抗生素药物，如青霉素、氟喹诺酮类药物和磺胺类药物。然而，抗生素的滥用助
长了耐药细菌的出现，并可能对正常组织造成不良反应。因此，及时开发创新策略，在有效抑制细菌增殖的同时重塑创面微环境以加快糖尿病创面的愈合过程至关重要。
纳米酶介导的抗菌动态疗法（ADT）由于其破坏病原体氧化还原平衡和调节糖尿病伤口微环境（DWM）的能力而显示出广阔前景。然而，ADT虽然具有一定的疗效，但其受到酶催化活性低、纳米酶功能单一等因素限制。具有多种类酶活性的纳米酶可以形成高效的级联系统，有望解决这些挑战。此外，能量响应型纳米酶，特别是由超声（US）驱动的纳米酶，提供了非侵入性和深
穿透性的治疗选择。设计具有Z型结构的异质结可以提高电子-空穴分离效率，延长载流子寿命，有望增加ROS丰度和量子产率，从而调节DWM和推进糖尿病伤口治疗。
在这项工作中，作者开发了一种由Bi
2
WO
6
@Cu
2
O p-n异质结（BWC HJ）接枝葡萄糖氧化酶（GOx）组成的具有级联催化活性和超声响应特性的生物异质结（BWCG bio-HJ）喷雾剂用于糖尿病伤口治疗（图1）。
图1. BWCG bio-HJ的构建以及体内抗菌
促进糖尿病伤口愈合机制示意图。
BWCG bio-HJ充分利用了Z型结构的p-n异质结的优势，在糖尿病伤口微环境中表现出卓越的声动力学效应。BWO与Cu
2
O之间的接触会形成一个内置电场，该电场面向BWO纳米片。US激发BWO中的电子与Cu
2
O中的空穴在两种半导体的界面处重新结合，导致BWO中具有强氧化能力的空穴与Cu
2
O中具有强还原能力的电子分离。此外，与单个半导体相比，两种半导体之间的能带匹配使得Cu
2
O中的空穴和BWO中的电子的能量降低，从而显著改善了载流子分离动力学。这种电荷转移机制有利于生成1O
2
和•OH。就Cu
2
O而言，与O
2
/•O
2
−
氧化还原电位（-0.33 V vs. NHE）相比，
1
O
2
生成能力的增加可归因于更负的ECB电位（-1.01 V vs. NHE）。对于BWO而言，由于EVB电位（+ 2.67 V vs. NHE）高于H
2
O/•OH氧化还原电位（+2.38 V vs. NHE），因此•OH生成更有利。总的来说，BWC HJ内的Z型结构显著促进了两个半导体动态生成ROS，从而在不同的半导体中高效地生成
1
O
2
和•OH。
图2. BWC HJ能带结
构解析以及电子转移机制。
此外，BWCG bio-HJ介导的酶动力学是诱导ROS生成的另一关键途径。BWCG bio-HJ可以催
化伤口中过量的葡萄糖分解为H
2
O
2
和葡萄糖酸，加强Cu
2
O介导的类芬顿反应速率，从而实现高效ADT并改善糖尿病伤口不良微环境（图3）。
图3. BWCG bio-HJ的声催化性质和酶
动力学性质
作者通过RNA测序提出了BWCG bio-HJ的抗菌机制。BWCG bio-HJ的声催化性质和级联催化反应可诱导ROS（•OH、
1
O
2
和H
2
O
2
）的爆发，严重破坏细菌
磷酸转移酶系统（PTS），从而阻碍细菌后续的能量供应，抑制细菌的糖酵解过程和ATP合成。此外，与脂质、半胱氨酸、蛋白质和O
2
相关的代谢过程以及遗传过程严重
受损，表明细菌整体功能障碍，从而严重抑制细菌的生存和增殖（图4）。
图4. RNA测序揭示BWCG bio-HJ
的抗菌机制
体内实验结果表明，BWCG bio-HJ喷雾剂在US照射下可以显著消除创面愈合过程中的炎症反应，并提高上皮化效率。苏木精-伊红（H&E）和马松染色结果显示，治疗7天后，Control、US和BWC组均出现明显的炎症细胞浸润，无明显胶原纤维形成。BW
CG、BWC+US和万古霉素（Van）组炎症信号减弱，上皮化程度提高。值得注意的是，BWCG+US组炎症信号明显减少，同时Masson染色显示新形成的皮肤中胶原纤维密度更高，可见蓝色区域增加。第14天，观察到用生理盐水、US和BWC处理的创面上皮组织不完整，表明创面愈合不完全。BWCG、BWC+US和Van组上皮组织基本完整，胶原形成量显著，但胶原排列相对疏松。相比之下，BWCG+US组的创面呈现出与正常皮肤厚度相当的完整表皮，并伴有丰富的新生血管和更紧密的胶原排列。此外，BWCG+US治疗显著降低创面TNF-α、IL-1β和IL-6水平，且效果优于BWCG、BWC+US和Van治疗，表明BWCG+US介导的SDT/ADT在缓解创面炎症方面的有效性。这些结果表明，BWCG bio-HJ可以有效地抑制糖尿病创面的细菌感染和炎症，从而促进创面愈合，且优于传统的抗生素治疗（图5）。
