中国研究团队发现治疗帕金森氏症的新靶点

撰文 | 王立铭

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本期报告的主题是帕金森氏症。

这种疾病你肯定不陌生，我们在巡山报告里也几次提到它。帕金森氏症是一类常见的神经退行性疾病，发病率高达千分之一，在60岁以上老人中发病率更可能高达1%。这种疾病的直接病因，和患者大脑中负责运动控制的多巴胺神经元有关。简单来说， 运动控制可以看成是负责思考的大脑皮层，向负责运动的脑区 （例如脑干和脊髓） 发放指令的过程 。例如当你想要抬起手臂的时候，大脑皮层只需要发出“抬手”的指令，而非例如“肩关节外展、肩袖肌肉收缩，肱二头肌收缩”这样的具体指令。你可以把这些具体指令看成是预先设定好的模块，存储在脑干和脊髓中，大脑需要的时候直接调用即可。而大脑真正需要控制的是各种运动模块之间调用的精细时间顺序和相互关系，例如当正步走的时候别同手同脚，要挺胸收腹，同时面部表情还不能太过丰富。

而这种程度的精细控制就需要用到大脑皮层和脑干之间的一个重要环节：隐藏在大脑深处的基底神经节 （basal ganglia） ，负责给运动输出踩油门或者刹车。大脑通过基底神经节内部的多巴胺神经元，快速的交替使用油门和刹车，来实现对运动的精细控制。而如果多巴胺神经元大量死亡，运动精细控制失灵，就会引发运动功能受损，例如肢体僵硬颤抖、行走步态异常等等，甚至彻底失去运动能力和认知能力 [1] 。

一直到目前，帕金森氏症的治疗思路主要并不是消除病因，而是改善症状。更具体得说， 就是用某种方法补充或者是替代患者大脑中缺失的多巴胺系统，部分恢复患者的运动控制能力 。

例如前者，主要的方法是补充多巴胺分子，例如左旋多巴，在进入人体后会被代谢成为多巴胺分子并进入大脑 [2] 。实际上人们也发现，如果在患者大脑中移植更多的多巴胺神经元，也能起到缓解帕金森氏症症状的作用——其作用机理其实和服用左旋多巴差不多 [3] 。例如后者，可以通过药物直接刺激多巴胺下游的受体蛋白 [4] ，也可以通过所谓深部脑刺激方式，在患者大脑中植入微电极，抑制多巴胺系统控制的某些大脑区域 （例如STN/丘脑下核） [5] 。基于这些方法的原理，它们固然都可以改善患者的运动障碍，但也存在意料之中的副作用：多巴胺系统在人体不同器官都有广泛分布，这些针对多巴胺系统的药物肯定会出现各种各样的不良反应 （例如低血压、头晕恶心、腹痛、幻觉等） ；而电极植入的方法显然在专一性、安全性和成本上都有很大的挑战。

解决帕金森氏症的最终手段，应该还是得回到疾病的根本原因上来。

在帕金森氏症患者的脑中，最引人注目的病理表现是神经元中的蛋白质聚集和沉淀。更具体来说，是一种名为alpha-突触核蛋白 （alpha-synulcein） 的蛋白质，在神经元内大量聚集形成纤维状的结构 （fibril） ，进而形成一种光学显微镜下清晰可见、被命名为路易小体 （Lewy Body） 的沉积物。这种蛋白质大量分布在神经元内部，对神经元的正常功能至关重要。但如果它聚集沉淀，就会推动神经细胞走向死亡。与之相对应的，例如编码alpha-突触核蛋白的SNCA基因也确实被发现和家族性帕金森氏症有关。携带特定SNCA基因变异的人会更容易在脑中形成路易小体，也更容易在年轻的时候就患上帕金森氏症。

因此一个很自然的药物开发思路就是靶向和清除这些alpha-突触核蛋白形成的聚集体，当然，前提是不能影响正常工作的那部分alpha-突触核蛋白。这方面也有不少药物已经被推向临床阶段，例如艾伯维公司开发的ABBV-0805，罗氏公司开发的RG7935，渤健公司开发的BIIB054等等。但截至目前，这条开发路线还没有取得任何值得一提的成功 [6] 。

当然，这些失败不意味这这条开发路线就是彻底不成立的，也可能仅仅是因为目前这些候选药物本身还不够好。在阿尔茨海默症的研究和药物开发中也有类似的故事：人们长久以来就知道一种由Abeta蛋白错误折叠和聚集形成的沉积物是阿尔茨海默症的首要病理表现，但靶向Abeta的药物却前仆后继的屡屡失败，让许多人开始怀疑这个解释的正确性。但就在过去三四年时间里，三款靶向Abeta的抗体药物先后证明了不错的临床疗效并获得批准上市 [7] 。

但现在，我们不妨从另一个角度来考虑一下帕金森氏症的病因和药物开发。SNCA基因突变只代表了极小一部分帕金森氏症患者。绝大多数帕金森氏症患者并没有明确的致病基因变异。接下来的问题当然是为什么在这些普通人的大脑中，原本正常且重要的蛋白质——alpha-突触核蛋白——会突然聚集沉淀，并杀死多巴胺神经元。围绕这个问题当然开展了不少研究，环境、年龄、遗传、生活方式可能都有贡献，但必须承认至今还没有让大多数人信服的解释 [8] 。而一个非常重要的启发是，2012年人们就发现，如果把微量的alpha-突触核蛋白形成的纤维状聚集体注射到正常小鼠的脑中，它们会像种子一样生根发芽，像病毒一样在神经元之间扩散和传播，并且把周围遭遇的正常alpha-突触核蛋白也变成致病的沉积物 [9] 。

考虑这些信息，我们也许可以这样推测帕金森氏症的发生机制：一种情形是，某些特殊的基因变异直接导致或者促进了alpha-突触核蛋白的大量聚集和沉积，例如那些家族性患者的情况，这种情形大约占总患者人数的10%；另一种更为普遍的情形则是：微量的alpha-突触核蛋白聚集和沉积实际上不可避免，每个人的脑中都在发生，但健康的大脑可以有效的清除这些微量的异常沉积；而如果这种清除机制没有在第一时间起作用，alpha-突触核蛋白的异常聚集就会像野火一样在脑中传播肆虐，最终导致无法逆转的神经元死亡。如果是这样的话， 那么针对后面占比90%的非家族性患者来说，也许真正能釜底抽薪解决疾病的，不是阻止alpha-突触核蛋白聚集和沉积的最初形成，而是阻止其在脑中的持续扩散和传播。

具体如何做呢？2025年2月刚刚发表的一项研究，可能提示了一个全新的、而且非常有希望的药物开发思路。这项研究的完成者来自复旦大学附属华山医院、复旦大学医学院和中科院上海有机化学研究所。这里我先简单介绍一下研究的具体内容 [10] 。

这项工作的最初起源是2017年发表的一项十万人规模的人群研究，也就是所谓的全基因组关联分析 （GWAS） [11] ，研究发现FAM171A2这个基因的特定变异和帕金森氏症风险有关。2020年的一项研究也进一步支持了FAM171A2基因变异和多种神经退行性疾病之间的关联 [12] 。GWAS研究的基本逻辑是在人群中对比每个人的基因组序列信息和他的健康情况，寻找那些和特定疾病表现有明确相关性的特定基因变异。当然我们也知道，每个人类个体都携带大量独特的基因变异，每个人类个体的健康和疾病情况也有各自的独特之处，两者之间很难建立起一一对应的线性关系。但GWAS研究的基本假设是，只要人群规模足够大，覆盖的基因变异和疾病情形足够丰富，都有可能从中挖掘出那些对疾病的发生发展有明确统计学贡献的单个基因变异位点。

在刚刚发表的这项研究中，研究者们进一步拓展了研究范围，利用英国和芬兰的三个大规模人群数据库上百万人的数据，进一步确认了FAM171A2这个基因和帕金森氏症的关系。人如果携带这个基因内部的几个变异位点，患帕金森氏症的概率会比其他人有5-10%的提高。同时，在帕金森氏症患者的脑中，FAM171A2蛋白的表达量也有大约20-50%的上升。这些数据显然提示FAM171A2这个基因和帕金森氏症存在关联，但基于FAM171A2这个基因的具体功能不十分清楚，以及它对疾病的影响程度似乎并不算大 （特别如果对比SNCA基因变异的话） ，想要真正确认它是否参与了帕金森氏症的底层发病机理，还需要更明确的证据。

更明确的证据只能来自实验室研究。刚刚我们提到，如果在正常小鼠脑中植入一点alpha-突触核蛋白形成的纤维状聚集体，它会像种子生根发芽一样在神经元之间扩散开来，把接触到的正常alpha-突触核蛋白也变成异常的聚集体和沉积物，从而引起严重的多巴胺细胞死亡。而研究者们发现，如果在小鼠中表达更多的FAM171A2，那么alpha-突触核蛋白“种子”的扩散速度和致病效果会大大增强；相反，如果在小鼠神经元里降低FAM171A2蛋白的量，那么“种子”的扩散速度和致病效果会大大减弱。这些数据进一步说明，就像我们刚刚讨论的那样，也许alpha-突触核蛋白“种子”在脑中的扩散和传播才是大多数帕金森氏症发病的主要推手，而FAM171A2蛋白在这个扩散传播过程中起到了推波助澜的作用。

具体如何起到这个作用呢？研究者们注意到一个很有意思的细节，FAM171A2蛋白质定位在神经元的细胞膜上，一端伸出细胞外。同时请注意，alpha-突触核蛋白“种子”既然能在神经元之间传播，说明它起码要有一个基本的运动过程：穿越细胞膜、离开上一个神经元，然后再靠近并进入下一个神经元。那么也许，位于细胞膜上的FAM171A2蛋白，就是alpha-突触核蛋白“种子”进入下一个神经元的入口和载体？

看起来的确如此。在更微观的视角，alpha-突触核蛋白“种子”能够直接结合FAM171A2蛋白的细胞外片段，形成一个稳定的复合体，然后启动细胞内吞过程——细胞膜向内折叠，把细胞膜上的FAM171A2蛋白和alpha-突触核蛋白“种子”一起吞噬进入神经元内部。在这里alpha-突触核蛋白“种子”就可以接触到更多的alpha-突触核蛋白，并且把他们也改造成危险的聚集体和沉积物，威胁神经元的生存，并且继续像下一个神经元进发。而且特别值得注意的是，只有纤维状的alpha-突触核蛋白“种子”才能稳定结合FAM171A2，正常状态的alpha-突触核蛋白几乎没有什么结合能力。

换句话说，FAM171A2蛋白就像是细胞膜表面专门识别致病种子的识别器和运载工具。那么很显然的问题就是，如果设计一个药物，阻止FAM171A2和alpha-突触核蛋白“种子”结合，是不是就可以阻断alpha-突触核蛋白“种子”的扩散传播，从而预防和延缓帕金森氏症的发生？研究者们完成了大约7000个分子的虚拟筛选，用计算机程序模拟这些药物分子和FAM171A2或者alpha-突触核蛋白的结合，找到了7个有可能结合的药物分子，测试之后锁定了一款开发中的癌症药物 Bemcentinib ，它能够相当有效的卡在FAM171A2和alpha-突触核蛋白的接触界面上，阻止两者的结合 （IC50=19.1uM） 。而在小鼠模型中，将这款药物注射到脑中，也不出所料的能阻止alpha-突触核蛋白“种子”的扩散和传播。

说到这里，证据就形成了闭环：

在帕金森氏症患者脑中，纤维状的alpha-突触核蛋白“种子”能够自如进出神经元，并且像病毒一样污染改造接触到的正常alpha-突触核蛋白，从而在多巴胺神经元中形成大量的异常沉积，杀死多巴胺细胞，导致运动障碍和其他症状。而这个过程中，FAM171A2蛋白起到了帮助致病“种子”在神经元之间扩散传播的作用。因此，FAM171A2的几个特定基因变异才会提高帕金森氏症的患病风险；也因此，不管是通过遗传学手段降低FAM171A2表达量，还是设计药物阻止FAM171A2结合和运载致病“种子”，都有可能显著的改善帕金森氏症的病情。

显然，这项研究不光从致病机理上提出了新的解释，也为开发新的帕金森氏症药物提供了直接的启发：那就是设计药物阻断FAM171A2和alpha-突触核蛋白致病“种子”的结合。Bemcentinib本身限于亲和力以及药物化学性质无法直接成药，但它提示的方向是很明确的。

当然我也想提醒你注意，这个研发方向也并非是毫无风险的。一个历史背景是，人们在十几年前就知道了alpha-突触核蛋白“种子"在脑中的扩散传播，也一直在寻找从逻辑上必然存在的的受体蛋白，也就是”种子“的识别和运载工具，并且已经提出了好几个潜在的候选蛋白。因此，FAM171A2是不是就是人们期待已久的那个、而且是最重要的那个受体蛋白，仍然需要更多的数据验证。另外我们也需要注意的是，尽管FAM171A2蛋白本身和帕金森氏症的关联已经被超过百万人的数据所支持，但它在致病蛋白”种子“传播中的作用却主要是在动物模型上完成的。而因为帕金森氏症的底层病因至今仍不是特别清楚，我们其实无法100%的确认，在小鼠脑中微量注射alpha-突触核蛋白纤维，并引发alpha-突触核蛋白的大量聚集和沉积，并导致多巴胺神经元死亡，是不是准确模拟了人类帕金森氏症的早起发病过程——毕竟，人类患者并没有接受过什么有毒蛋白的显微注射。因此，我们可能还是需要屏住呼吸，等待药物分子开发和早期人体临床试验的确认性研究结果。

当然，这些风险本身是所有生物医药早期研发项目都会面对的共同难题：科学发现的有效性和可重复性；实验室研究发现的科学机制在人类世界中的可迁移性、特别是动物疾病模型的可信度；药物分子开发本身的技术挑战；临床试验的安全性和有效性风险；等等。但无论如何，我个人还是非常激动能看到这么漂亮的研究发生在中国本土的研究机构，而且也非常期待未来能看到更多这样的研究：源自人类世界的发现，在实验室中进行更深入的研究，并且快速指向疾病的底层机制和药物开发思路。

参考文献： （ 上 下滑动可浏览）

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