肿瘤异质性是恶性肿瘤的特征之一，是指肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变，从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。本文中，我们对近期和肿瘤异质性进展相关的研究报道进行盘点，分享给各位！
【1】Nature：乳腺癌异质化很早即出现
doi：10.1038/nature15742
乳腺癌是一类高度异质性肿瘤，组织学形态和基因组差异都显多样化。目前基于乳腺癌基因表达谱分析提出的乳腺癌基因分型，包括luminal A， Luminal
B， ERBB2+， basal-like和normal-like等亚型。尽管除了常规病理组织学检查还有对ER， PR，
HER2/ERBB2等分子标记物的基因检测，但是本研究之前人们还无法认识到乳腺癌在细胞背景发生的早期现象。Nature在2015年12月10号的周刊报导了Connie
Eaves及同事显示从正常人的乳腺组织中分离出的并用单个原癌基因KRAS诱导的基底细胞和乳腺祖细胞能在免疫缺陷型的小鼠产生连续的移植、多克隆，而且不到8周就产生浸润性的导管肿瘤。
通过包含KRAS、PIK3CA和TP53突变的cDNA慢病毒转染，移植后组织病理学和免疫组织化学检验，DNA条码检测(通过一段短的标准DNA
片段实现物种的快速、准确和标准化鉴定)，定量PCR和miRNA提取和测序后发现肿瘤细胞克隆的数量和大小在两周内产生了急剧的变化，在肿瘤转化成继发性的阶段出现很多新的克隆。原发性和继发性的肿瘤都是表型异质性的。
【2】Nature提出肿瘤异质性和耐药性的罪魁祸首
近日，由Ludwig癌症研究所的Paul Mischel和加州圣地亚哥医学院的Vineet
Bafna共同领导的跨学科的一项新研究发现，在所分析的40％的肿瘤细胞系中，非染色体DNA（ecDNA）表达驱动肿瘤生长和存活相关的致癌基因的多个拷贝，并且可能有助于肿瘤的异质性和进化。文章已发表在Nature杂志上。
肿瘤异质性是指同一种恶性肿瘤在不同患者个体间或者同一患者体内不同部位肿瘤细胞间从基因型到表型上存在的差异。这种差异发生在不同个体中可表现出不同的遗传背景如染色体量与质的差异，不同细胞病例类型、不同临床阶段不同分化程度细胞演进的多样性，同质肿瘤在分子水平也存在显着差异：比如基因表达谱、网络调控、突变谱等方面的不同。发生在同一肿瘤患者体内可表现出不同部位肿瘤细胞间的突变基因谱和生物学特性等方面的不一致，体现了恶性肿瘤在演进过程中的高度复杂性和多样性。
近年来，肿瘤免疫疗法的良好疗效受到极大的鼓舞，得到了全球研究者的高度重视。实际上，如何选择免疫治疗的作用靶点仍然是治疗的难点，并不是所有肿瘤均适合免疫疗法，其根本的原因还是肿瘤异质性在作祟。
【3】Nature：ecDNA，肿瘤异质性和耐药性的罪魁祸首
肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞往往会呈现出分子生物学或基因方面的改变，这种异质性（heterogeneity）使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。
2月8日，Nature上发表的一项研究报道了另一个影响肿瘤异质性的因素——非染色体DNA，它们类似于环状DNA，在所分析的40％的肿瘤细胞系中被发现。这种染色体外DNA（ecDNA）表达驱动肿瘤生长和存活相关的致癌基因的多个拷贝，并且可能有助于肿瘤的异质性和进化。由Ludwig癌症研究所的Paul
Mischel和加州圣地亚哥医学院的Vineet Bafna共同领导的跨学科小组探索了非染色体DNA（ecDNA）在肿瘤发展中的作用。
编码癌基因的ecDNA被认为十分罕见，并且这种非染色体DNA在肿瘤生长和进化中的作用还不太清楚。在2014年发表于Science上的文章中，
Mischel和同事揭示了ecDNA在某些脑肿瘤的耐药性中发挥核心作用。那项研究结果令人惊喜，因为，几十年来癌症生物学家往往将注意力集中于哪些基因促进癌症，而不是那些基因位于哪里。虽然几名癌症生物学家在20世纪60年代就描述了ecDNA在一些肿瘤细胞中的存在，但当时他们缺乏量化ecDNA的工具，所以这种现象长期以来被认为是罕见的并且对癌症的发展无关紧要。这项研究结果让人们意识到ecDNA的重要性。
【4】肿瘤细胞的异质性决定了它的侵袭能力！
由Bellvitge生物医学研究所（IDIBELL）表观遗传学和癌症生物学计划（PEBC）的主任Manel
Esteller博士、ICREA研究员和巴塞罗那大学（UB）的遗传学教授领导的一项新研究发现，大肠肿瘤表现出涉及到该病临床过程的后生异质性。描述这一发现的论文已经发表在《胃肠病学》杂志上。
人类肿瘤在患者体内以指数速率增长，这意味着，它们也必须适应环境的变化并存活下来，如化疗或放疗带来的环境变化。这种能力的一部分被认为是由于肿瘤内存在不同类型的癌细胞：此概念被称为异质性。
在这个意义上说，关于这个问题的第一个研究，是在肿瘤内水平上发现了一些不同的遗传病变的存在。然而，表观遗传变化，即基因活性的变化也可以是异质的。基因的活性更加具有动态性。
【5】Cell
子刊：前列腺癌发病率与异质性存在种族差异
doi：10.1016/j.trecan.2016.01.005
最近一篇发表在Cell子刊Trends in
Cancer的文章指出，前列腺癌发病率和异质性存在种族差异。前列腺癌是一种临床肿瘤分子异质性疾病，相比其他瘤种存在着明显的肿瘤异质性，不同亚型的前列腺癌患者在DNA水平、表观遗传学等分子水平上的存在巨大差异。其肿瘤异质性在很大程度影响到前列腺癌患者的早期诊断、治疗和预后监测。
目前对于前列腺癌的临床预后分型仍不够精确。近年来，前列腺癌在不同种族的发病率差异成为流行病学研究的关注点之一。在目前看来，引起前列腺癌在不同种族人群中发病率存在差异的分子机制仍知之甚少。
几组研究结果表明，在非裔美国人男性人群中前列腺癌患者的血清中往往出现较高水平的雌二醇和前列腺特异性抗原（PSA）。同时非裔男性人群在癌症晚期的整体生存水平相比高加索人群要差很多。相比之下，在美国，亚洲男性和亚裔美国人在前列腺癌发病率要低很多。但尽管亚洲男性在前列腺癌的发病率相对较低，但是事实上在亚洲的男性更容易发展为前列腺癌晚期，原因可能是缺乏癌症早期检测所需的分子筛查方法和肿瘤异质性筛查诊断工具等现实原因。
【6】两篇Nature文章同时发现导致乳腺癌异质性的关键突变
doi：10.1038/nature14665
近日，来自比利时的科学家在著名国际学术期刊nature在线发表了一项最新研究进展，他们在癌基因PIK3CA中发现一个重要突变，可能是导致乳腺肿瘤异质性产生的重要原因。
乳腺癌是女性中一种非常常见的癌症类型，同时乳腺癌包含多种异质性肿瘤类型，可根据不同的组织学和分子特征分为不同亚型。PIK3CA和TP53是乳腺癌中两个常见突变基因，已经有研究发现这两个基因发生突变与多种不同类型的人类乳腺癌具有相关性。但目前导致PIK3CA诱导的肿瘤异质性的细胞来源和分子机制仍不清楚。
