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今日，罗氏（Roche）公布临床2期试验FENopta的开放标签扩展（OLE）研究48周新数据。结果表明，接受其口服布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂fenebrutinib治疗长达一年的复发性多发性硬化（RMS）患者中，高达96%患者没有发生疾病复发与进展。详细数据将公布于第40届欧洲多发性硬化治疗和研究委员会大会（ECTRIMS）当中。目前共有3项fenebrutinib相关的临床3期试验正在进行中，预计将于2025年底公布数据。

多发性硬化症（MS）是一种慢性疾病，全球有超过280万患者。MS发生时，免疫系统异常攻击中枢神经系统（脑、脊髓和视神经）中神经细胞的髓鞘（对神经细胞的轴突起到绝缘和支持作用），导致炎症和损伤。这种损伤可能导致一系列症状，包括肌肉虚弱，疲劳和视力下降，最终可能导致残疾。大多数MS患者在20到40岁之间首次出现症状，使该疾病成为年轻成年人非创伤性残疾的主要原因。

FENopta是一项全球性的随机、双盲、安慰剂对照的2期研究，为期12周，旨在研究fenebrutinib对109名年龄在18-55岁之间RMS成年患者的疗效、安全性和药代动力学。完成FENopta研究的患者可以选择参加OLE研究。参与OLE研究的所有患者均接受fenebrutinib治疗，最长可达192周。其中有99例患者进入OLE，96例患者在一年后仍留在OLE。

图片来源：123RF

之前公布为期12周的试验结果显示，fenebrutinib达到试验主要终点。该药物能够穿越血脑屏障，并且在大脑中的浓度达到可直接抑制炎症的水平。Fenebrutinib显著减少了活动性炎症标志物新发T1钆增强（T1 Gd+）颅脑病灶总数，以及代表疾病负荷或慢性病变负荷的新发或扩大的T2颅脑病灶总数。4周时观察到病灶快速缩小，在8周和12周时观察到T1 Gd+病灶相对缩小92%和90%，T2病灶相对缩小90%和95%。

这次公布的OLE结果显示，在OLE期间，96%接受fenebrutinib治疗的患者在一年内没有复发，年复发率（ARR）为0.04，并且根据扩展残疾状况量表（EDSS）测量，患者48周内残疾程度没有发生变化。此外，根据磁共振成像（MRI）扫描结果，fenebrutinib持续抑制颅脑疾病活动。48周后，99%的患者不再出现T1 Gd+病灶。此外，与双盲期结束时相比，在48周OLE治疗期间持续接受fenebrutinib治疗的患者，其T2病灶的体积减少了三倍。

OLE期间中，fenebrutinib的安全性与之前报告的数据一致。发生在超过5%患者中最常见的不良事件（AE）包含尿路感染（8%）、COVID-19（7%）和咽炎（5%）。一例患者（1%）发生了严重不良事件。Fenebrutinib的安全性特征迄今为止已在超过2700人中受检视。

▲Fenebrutinib简介（图片来源：罗氏官网）

Fenebrutinib是一种在研的口服、可逆且非共价的BTK抑制剂，能够阻断BTK的功能。BTK是一种调控B细胞发育和活化的酶，同时也参与调控免疫系统中髓样细胞，如巨噬细胞和小胶质细胞的激活。临床前数据显示，fenebrutinib具有高效力和高选择性。Fenebrutinib显示出对BTK的选择性是对其他激酶的130倍，其高选择性和可逆性的特性可能降低分子的脱靶效应，从而有助于药品的长期安全性。

罗氏目前正在进行三项3期临床试验，包括针对RMS的FENhance 1和2试验以及针对原发性进行性多发性硬化（PPMS）的FENtrepid试验。这些数据将评估fenebrutinib对多发性硬化谱系疾病进展的影响，预计将于2025年底公布。

目前有多款MS在研疗法处于临床阶段。例如，今年4月，赛诺菲（Sanofi）公布其潜在“first-in-class”的CD40L靶向单抗frexalimab在2期试验中的积极结果，高达96%接受高剂量治疗的患者在48周治疗结束时没有发现新的脑部病灶。赛诺菲已启动相关3期临床试验对frexalimab作进一步检视。赛诺菲同时和Denali Therapeutics合作开发RIPK1小分子抑制剂SAR443820/DNL788用以治疗MS患者，该疗法目前处于2期临床阶段，预计在2025年完成试验。而由Zenas BioPharma开发的CD19和FcγRIIb靶向双功能单抗obexelimab目前也在2期临床阶段受检视。

除了抗体与小分子类疗法，细胞与基因疗法也逐渐成为MS的研发方向之一。例如，Kyverna Therapeutics在今年4月宣布，在两名进展性多发性硬化患者的脑脊液中观察到其所开发的CD19靶向CAR-T疗法KYV-101细胞的存在和扩增，并且在一名患者中观察到鞘内抗体水平的下降，这意味着CAR-T细胞可以靶向中枢神经系统中的CD19阳性B细胞。而NeuroGenesis Bio公司的主打细胞疗法NG-01在2期试验中使得MS患者血清中神经丝轻链（NfL）水平一致降低，这是神经退行性病变和预测MS疾病进展的可靠生物标志物。百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）的CD19靶向CAR-T疗法CD19 NEX-T目前则在1期试验当中受检视其治疗MS患者的潜力。

[2] Late-breaking data for Roche’s BTK inhibitor fenebrutinib show brain penetration and significant reduction in lesions in patients with relapsing multiple sclerosis. Retrieved October 13, 2023, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2023-10-13