作者：
赵长林 大连大学附属新华医院
徐惠绵 中国医科大学附属第一医院
对于丧失手术根治机会的复发或转移胃癌患者姑息治疗后中位生存时间仅为4～8个月。究其原因是可供进展期胃癌复发和晚期转移性胃癌选择的化疗药物少，胃癌靶向药物治疗滞后令人困惑。面临挑战，探索靶向治疗之路该怎么走？化疗、靶向治疗、免疫治疗的联合治疗如何发展疗效更好？在全身药物治疗过程中出现的耐药问题如何处理？ 这三个问题是进展期胃癌复发和晚期转移性胃癌综合治疗中的主要瓶颈。面对这种困境促使研究者不断地研发抗肿瘤新药和探究新的治疗模式。
本文结合新版胃癌指南和近年国内外有关进展期胃癌临床研究的高级别证据，重点介绍进展期胃癌复发或转移全身药物治疗(主要包括化学药物、分子靶向药物、免疫治疗药物单药或联合用药的一线治疗)的综合治疗进展。单一远处转移(肝转移、肺转移、卵巢转移、腹膜转移)胃癌在另文中讨论。
1.进展期胃癌复发或转移在全身药物治疗之前应关注的问题
(1) 进展期胃癌复发或转移患者治疗的基本策略仍按照晚期转移性胃癌处理；
(2) 进展期胃癌复发或转移患者个体多样性，分子特征复杂，具有高度异质性，需行相应的基因检测，确认基因表达状态；
(3) HER2阳性的进展期胃癌复发或转移患者首先应积极进行再次肿瘤活组织病理学检查明确HER2表达状态；
(4) 进展期胃癌复发或转移患者的药理学特征为药物敏感性差，要给予高度重视；
(5) 进展期胃癌复发或转移患者在所有实体瘤中生物学行为较差，对全身药物治疗易产生耐药，先天性耐药和后天性耐药群体并存，治疗棘手，预后不良。
目前公认应采用以全身药物治疗为主的综合治疗，但诸如姑息手术、姑息放疗、射频消融、经导管动脉化疗栓塞(Transcatheter arterial chemoembolization)介入治疗、腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)等局部治疗手段，如果选择和应用得当，也有助于提高患者生活质量和延长生存期。鼓励患者参加临床试验。
推荐由MDT对患者的美国东部肿瘤协作组(ECOG)活动状态(PS)评分、肿瘤生物学行为、基因类型(HER2、MSI-H /dMMR、MSS / pMMR)、PD-L1 CPS评分进行综合评估。根据患者情况和诊治需要，检测爱泼斯坦-巴尔(Epstein-Barr) 病毒 (EBV)、肿瘤突变负荷(TMB)，为讨论和制定患者个体化综合治疗决策提供依据。(图1可放大)
图1. 非转移性不可切除胃癌或胃癌复发转移综合治疗
2.1 2020年CSCO胃癌指南更新与ESMO胃癌指南不同点
复发或晚期转移性胃癌治疗十分棘手，目前国际上尚无统一规范化的进展期胃癌复发和晚期转移性胃癌一线治疗方案，随着医疗技术及治疗手段的进展，胃癌多学科个体化综合治疗模式的不断进步，必将大幅度地改善进展期胃癌复发或转移患者的生存预后。
近年来胃癌一线化疗方案亦在不断探索中，2020年CSCO胃癌指南推荐晚期胃癌患者在一线铂类药物选择中，更多地推荐以奥沙利铂为基础的联合方案,且参考SOX-GC研究。在病理分型方面，非肠型晚期胃癌首选SOX (替吉奥/奥沙利铂)方案，耐受性更好。POF方案(紫杉醇+奥沙利铂+氟尿嘧啶)在晚期胃癌患者一线治疗中显示出良好的疗效和耐受性，其疗效优于两药方案，且毒性更低。
欧洲肿瘤内科学会(ESMO)胃癌指南对于进展期胃癌复发或晚期转移性胃癌，主要根据患者的HER2状态分为HER2阳性型和HER2阴性型，这两类患者的标准一线治疗分别为化疗或化疗±曲妥珠单抗。
2.2一线治疗：免疫治疗联合化疗、免疫治疗联合靶向药物
化疗在晚期胃癌整体治疗中处于基石地位，无论HER2表达状态如何，化疗仍然是晚期胃腺癌或食管胃结合部腺癌(adenocarcinomas of the esophagogastric junction，AEG)一线治疗的主要手段，仍然是大多数进展期不可切除胃癌或复发转移性胃癌患者的标准治疗选择。
免疫治疗在晚期转移性胃癌的临床研究上往往是从末线治疗开始，逐步向晚期胃癌的各线治疗布局，疗效的预测与监测是目前研究的重点方向之一,进一步提升各线治疗疗效已成为研究者不懈追求的长远目标。
在新版胃癌指南中，更加明确和肯定了免疫治疗相关指标的重要性，并且鼓励临床通过分子检测，搜寻潜在的免疫治疗获益人群，以指导胃癌的精准治疗。作为目前胃癌免疫治疗较为成熟的生物标志物之一，PD-L1表达的检测以及CPS评分要求在新版胃癌指南中已进行了详细的说明。免疫治疗CPS评分较高的晚期胃癌患者有望跨入一线治疗。免疫治疗PD-L1阳性的进展期不可切除胃癌或晚期转移胃腺癌或AEG的临床缓解率更高。(图2可放大)
图2 免疫治疗PD-L1阳性 进展期不可切除胃癌或晚期转移性G/GEJ临床缓解率更高
随着免疫治疗在进展期胃癌复发或晚期转移性胃癌的循证证据不断积累，诸如ESMO、CSCO等国内外权威指南已将免疫治疗作为进展期胃癌复发或晚期转移性胃癌三线治疗的推荐。但是三线免疫治疗的有效率不高、PFS较短，远不能满足进展期胃癌复发或晚期转移性胃癌患者临床治疗的需求。近年来，免疫治疗在胃癌领域的发展不断向前推进，免疫检查点抑制剂在晚期胃癌三线治疗的地位已被确认，在一线和二线的治疗模式也在不断探索。
高度微卫星不稳定(MSI-H) 或错配修复缺陷(dMMR)型胃癌约占胃癌总人群的5%，是PD-1免疫治疗的获益人群。2019年ESMO报道的KEYNOTE-062研究中MSI-H亚组分析显示：与单纯化疗相比，MSI-H型晚期胃癌患者接受帕博利珠单抗 单药治疗获益明显，疗效优于化疗(ORR：
57.1%
vs
3
6
.8%
；OS：8.5个月vs NR)。
中国胃癌领域的专家达成共识：
MSI-H型人群从一线免疫治疗中获益者显著超过化疗，可在复发性或晚期转移性胃癌一线治疗中优先考虑。
随着免疫检查点抑制剂在晚期胃癌整体综合治疗中研究的深入，免疫治疗联合化疗、免疫治疗联合靶向药物治疗协同增效的作用机制不断地被发现，免疫治疗联合化疗、免疫治疗联合靶向药物治疗等临床试验逐步布局进展期胃癌复发或晚期转移性胃癌一线治疗，免疫联合化疗的模式终于在一线治疗上实现了突破，给进展期胃癌复发或晚期转移性胃癌一线治疗带来新的曙光。
在2020年ESMO大会上，CheckMate-649研究阳性结果的公布首次证实免疫治疗联合化疗在转移性胃腺癌或AEG一线治疗的有效性。该研究是一项随机、全球多中心、开放标签的III期临床研究，旨在评估与单纯化疗相比，纳武利尤单抗(Nivolumab)+化疗(CapeOX或FOLFOX)用于治疗既往未接受过治疗的HER2阴性不可切除的晚期或转移性胃腺癌或AEG的疗效。(图3.1)
图3.1 CheckMate-649研究
该研究共纳入1581例患者，也有中国患者入组。研究数据显示，在CPS≥5的人群中，纳武利尤单抗+化疗(n=473)对比单纯化疗(n=482)的mOS分别为14.4个月VS 11.1个月(p<0.0001)；mPFS分别为7.7个月VS 6.0个月(p<0.0001)。将死亡风险降低29%(HR=0.71，98.4% CI，0.59-0.86，p<0.0001)。在所有随机人群中，纳武利尤单抗+化疗(n=789)与单纯化疗(n=792)的mOS分别为13.8个月VS 11.6个月(P=0.0002)，均达到了主要研究终点。Checkmate-649：在CPS≥5及所有随机人群中观察到的OS获益。(图3.2可放大)
图3.2 CheckMate-649：在CPS≥5及所有随机人群中观察到的OS获益
研究结论：与单纯化疗相比，纳武利尤单抗+化疗用于转移性胃腺癌或AEG一线治疗，可显著提升OS和PFS。
