山大药学院张娜/刘永军/张新科《Biomaterials》: 多维度肿瘤细胞调控策略以唤醒T细胞抗肿瘤能力

免疫疗法是目前最有前途的肿瘤治疗策略，并掀起了以免疫检查点抑制剂为代表的临床肿瘤治疗新革命。然而，肿瘤免疫治疗并未取得令人满意的疗效。最新研究发现，肿瘤细胞通过多种方式向T细胞传递免疫抑制信号，使T细胞长期处于功能失调状态，进而导致免疫逃逸和肿瘤进展。例如，肿瘤细胞可通过 MHC 表达缺失、抗原丢失、抑制性受体配体表达、细胞因子和代谢废物产生等方式驯化 T 细胞，以抑制 T 细胞的活化、识别和杀伤。因此，综合调控肿瘤细胞以唤醒被驯化的T细胞对于提高免疫治疗效果具有重要意义。

基于上述， 山东大学药学院 张娜/刘永军/张新科 提出多维度肿瘤细胞调控策略以唤醒T细胞的抗肿瘤能力。作者开发了综合调控肿瘤细胞的药物递送系统（NL/PLDs），可分别从T细胞激活、肿瘤识别和效应等方面恢复T细胞的抗肿瘤能力。利用DOX上调肿瘤细胞免疫原性，促进T细胞活化；沉默肿瘤PCSK9以阻断MHC-I降解途径，恢复T细胞对肿瘤的识别；LND抑制肿瘤乳酸代谢，抑制乳酸产生，重塑T细胞的效应功能。 相关工作以“Regulating tumor cells to awaken T cell antitumor function and enhance melanoma immunotherapy”为题发表在 Biomaterials 上。

【文章要点】

NL/PLDs抑制肿瘤MHC-I降解，恢复T细胞的识别能力

作者首先确证了NL/PLDs的基因转染和PCSCK9沉默能力。随后通过共聚焦和流式观察到了肿瘤细胞上MHC-I表达水平的恢复。然后，通过构建肿瘤特异性T细胞和肿瘤细胞的共培养系统证实了NL/PLDs增强了T细胞对肿瘤识别能力和杀伤能力。

图1. NL/PLDs通过沉默肿瘤PCSK9恢复MHC-I水平和T细胞的识别能力

NL/PLDs阻断肿瘤乳酸代谢，恢复T细胞的效应功能

作者首先考察了不同乳酸浓度对T细胞增殖、活力以及效应功能的影响，结果表明，乳酸显著抑制了T细胞的NFATc1、IFN-γ的表达，增加了T细胞的凋亡。经NL/PLDs处理的肿瘤细胞乳酸代谢通路被显著抑制，乳酸的产生显著减少，可以有效的恢复T细胞的效应功能和抗肿瘤活力。

图2. NL/PLDs通过阻断肿瘤乳酸代谢恢复T细胞的效应功能

NL/PLDs实现有效的肿瘤杀伤

体内药效结果表明，基于唤醒T细胞效应功能的多维度肿瘤调控策略极大的提高了抗肿瘤效果。NL/PLDs能有效改善肿瘤免疫抑制微环境，增强CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫。这种T细胞唤醒策略为克服现有免疫疗法的困境提供了新的思路，在临床肿瘤治疗中具有重要潜力。

图3. NL/PLDs的抗肿瘤效果

山东大学药学院 刘永军 教授 和 张新科 正高级实验师 为通讯作者，硕士研究生 张炜晗 和 袁诗俊 为共同第一作者，山东大学药学院为第一作者单位和唯一通讯作者单位。上述研究工作得到了国家自然科学基金和山东大学齐鲁青年学者计划项目的大力支持。