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在座各位，鼻子里干干净净没有异物但就是不能顺畅通气的，举个手。
慢性鼻窦炎，不痛不痒，纯纯折磨人，顽固不化！针对鼻窦炎、哮喘等慢性炎症性呼吸道疾病，当前的治疗方法主要集中在缓解症状，但难以有效去除导致疾病反复发作的根本病因。
近日刊登在《自然》杂志的论文中，清华大学、首都医科大学附属北京同仁医院合作，从免疫细胞的嘴里打听到了关于鼻窦炎等呼吸道炎症的秘密。
研究结果显示，呼吸道里存在一群以高表达颗粒酶K为特征的CD8+T细胞，通过激活补体级联反应加剧局部炎症和组织损伤，促进鼻息肉的发生及慢性呼吸道炎症的复发与加重。药理抑制颗粒酶K能够减轻哮喘小鼠的组织学病理并改善肺功能，表明颗粒酶K是鼻息肉及相关气道疾病的重要驱动因子，靶向颗粒酶K可能是一种有效的治疗策略。
论文首页截图
尽管已有研究表明，鼻息肉组织中浸润的T细胞与炎症的发生和复发密切相关，但具体的T细胞亚群及其在疾病过程中的作用机制尚未明确。
此次，研究团队首先对6名鼻窦炎患者的手术样本进行T细胞受体（TCR）分析，结果发现相同患者经两次手术（间隔0.2-3.1年）提取的鼻息肉组织中，存在相同的T细胞克隆，提示T细胞会在疾病复发期间重新定植于鼻息肉组织。
经过鉴定，卷土重来的主要细胞群体是两种CD8+T细胞亚群，T0和T1。其中，T1细胞表达有记忆性CD8+T细胞的特征，表达标志物KLRG1和CD27，其在鼻息肉组织中的丰度提高与疾病的严重程度增加相关，尤其在复发性鼻息肉患者中，T1细胞的表达水平明显升高。另外，对患者样本进行分析，提示外周血中也存在与T1属于同一克隆的CD8+T细胞。
鼻息肉里总能检测到两种CD8阳性T细胞亚群，其中T1丰度与疾病严重程度相关
这些结果表明，T1细胞可能是从外周血中迁移到鼻息肉组织的记忆性CD8+T细胞，推动局部炎症并促使鼻息肉的形成。
进一步研究结果显示，T1细胞在这里的存在确实十分可疑，它既不表达IL-4、IL-5等II型炎症细胞因子，也不表达常见的细胞杀伤“工具”颗粒酶B，而是以高表达颗粒酶K为特征。
经过一系列验证，研究团队发现颗粒酶K正是T1细胞在背后使坏的促炎效应分子。T1亚群细胞表达的颗粒酶K能够裂解补体C2、C3、C4、C5，释放出能够引发炎症反应的C3a分子，从而激活补体级联反应，推动呼吸道的局部炎症和嗜酸性粒细胞的募集。此外，这些T细胞还会分泌CCL4、CCL5等趋化因子，并且与辅助型T细胞-2共同作用，进一步加重炎症。
颗粒酶K可以裂解补体产生促炎的C3a
根据以上结果可以得知，高表达颗粒酶K的T1细胞在患者外周血中循环并重新定殖于炎症组织，是疾病复发的重要驱动因素。
在小鼠哮喘模型中，颗粒酶K的表达水平随着气道复发的次数增加而提高。当基因敲除颗粒酶K的表达时，小鼠呼吸道炎症显著减轻，炎症性细胞浸润减少，肺功能改善，药理学抑制颗粒酶K活性也能获得类似效果。使用针对颗粒酶K的抑制剂PPACK治疗哮喘小鼠，可成功减少呼吸道炎症并改善肺功能。
针对颗粒酶K进行治疗可缓解呼吸道炎症
此外，研究团队分析了148名患者的鼻组织样本，发现鼻息肉患者的组织中颗粒酶K蛋白水平显著高于健康对照组，在复发性鼻息肉患者中颗粒酶K水平更高。通过回归分析，研究表明颗粒酶K在鼻息肉组织中的水平能够预测鼻息肉的复发风险，甚至比传统的免疫标志物（嗜酸性粒细胞和IL-5水平）效果更好。
总之，这项研究深化了我们对慢性呼吸道炎症发病和复发机制的理解，揭示了记忆性T细胞在推动鼻息肉复发中的关键作用，并指出颗粒酶K可以作为慢性呼吸道炎症疾病的治疗靶点。
参考文献：
[1]Lan, F., Li, J., Miao, W. et al. GZMK-expressing CD8+ T cells promote recurrent airway inflammatory diseases. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08395-9
本文作者丨张艾迪
