谈谈原料药中试的「放大效应」

中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节，在模型化生产设备上基本完成由小试向工业化生产操作过程的过渡，确保按操作规程能稳定生产出预定质量标准的产品。

中试并不是实验室规模的几何放大，在中试放大时，可能会出现实验室规模生产不会出现的现象和问题，这统称为“放大效应”。

实验室

• 玻璃仪器

• 耐酸碱，耐骤冷周热，热量易传导

中试

• 不锈钢或搪瓷罐

• 不锈钢罐不耐酸碱，可能会产生金属离子，干扰反应；

• 搪瓷罐传热慢，不耐骤冷骤热，需程序升降温

中试的设备变化会对反应时间、反应温度等质控参数产生影响，应研究重新确定反应条件，并研究这些变化对反应产物收率、纯度的影响。

实验室

• Whatever！

• 更多时候是照着文献做

中试

• 有机溶剂避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂

• 回收套用

若中试生产中改变了小试反应溶剂，则应探索溶剂改变对反应进程、反应速度和收率的影响。

中试生产应对所用溶剂的毒性情况进行说明，以便于在生产过程中加以控制。需特别注意外购的中间体生产过程是否使用了有毒溶剂，造成残留超标。有机溶剂选择的详细内容请参阅《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》。

2010 版 GMP 附录 2 第四十一条规定：溶剂可以回收，回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当的质量标准。

回收的溶剂用于其它品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响。未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用，应当有完整、可追溯的记录，并定期检测杂质。

实验室

• 反应物体积小

• 电磁搅拌或电动搅拌

• 可实现反应物均质

中试

• 反应物体积大

• 电动搅拌

• 不能保证反应容器中不同位置反应物料浓度一致性

中试研究时反应物的体积成百倍的增加，简单搅拌可能不能保证反应容器中不同位置反应物料浓度的一致性，再加上加料速度的影响，很可能会造成反应时间的变化、副产物的增加。

中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别在固液非均相反应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。

实验室

• 加热或冷却

• 水浴、油浴或冰浴

• 保持恒温或升降温易实现

中试

• 反应容器中热量不均衡

• 需多点严格监测反应温度

• 内部散热慢，有时需加入冷却装置保证反应进行

中试放大时，反应容器的增大、搅拌的不均匀会导致反应器不同位置会产生热量的不均衡，反应温度的不相同，从而影响反应的时间和产品质量，需提高供热/冷设备的功率和效率，并严格检测反应器中不同位置的反应温度，以尽量减少影响。

另外，规模不同甚至可能会使热量需求的方向发生改变，需要特别注意。例如同一个反应，小规模生产时由于样品的量少，反应器内部的热量容易散出，使反应进行缓慢，因而可能要对反应容器进行保温；但在中试时，反应容器内部的热量可能不能及时散出，因而可能需要通冷却水来取走反应热。

实验室所用原材料、试剂、溶剂一般采用分析纯或化学纯的产品；而规模化生产时出于成本的考虑，一般采用工业级的原材料。

原材料级别、纯度的改变可能会对终产品的纯度和收率产生很大影响，有时甚至会影响反应的进行，因而一定要在中试时进行不同级别原材料的替代研究，有时还需要重新进行成本的核算。

• 杂质谱 

原材料级别和反应条件的改变，会导致产生小试中没有的新杂质

• 溶剂残留量

实验室一般采用红外干燥或真空干燥箱干燥，效率高，有机溶剂残留量易控。中试一般采用普通干燥箱或自然干燥，需重新考察有机溶剂残留量是否合格。

• 晶型

中试样品量大，精制时的容器材质、结晶速度、结晶时间等与小试可能有所不同，因而产品的晶型可能也会有所改变。

实验室规模的三废产生量较小，容易处理；中试以上规模生产时三废的生成量非常大，需进一步研究三废的循环利用和无害处理，以降低成本和减小对环境的污染。

在工艺研究中需对工艺过程中可能产生的“三废”问题进行考虑，尽可能避免使用有毒、污染环境的溶剂或试剂，在确定合成路线时尽可能避免采用可能会对环境造成污染的路线，并需要结合生产工艺制订合理的“三废”处理方案。

参考文献：

1. 张震等，已有国家标准原料药中试放大中需要注意的几个方面，CDE电子刊物

2. 化学药物残留溶剂研究的技术指导原则

3.  2010版中国GMP附录2-原料药