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Sci Adv丨张峻峰、季士亮揭示大尺度转录本变异（LSTVs）是新生抗原的重要来源，助力抗癌免疫治疗

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-02-03 09:57

正文

肿瘤疫苗是通过激活机体免疫系统，特异性杀伤癌细胞的免疫治疗方式。与传统疫苗利用病原体抗原诱导预防性免疫应答不同，肿瘤疫苗通常以肿瘤相关抗原或突变抗原为靶点，激活机体特异性T细胞免疫，从而有效清除残存癌细胞、控制肿瘤进展。肿瘤疫苗主要包括肿瘤细胞疫苗、DC疫苗、多肽、DNA/mRNA疫苗、病毒载体疫苗等。

值得注意的事，肿瘤疫苗成功的关键因素在于肿瘤抗原的选择。理想的肿瘤抗原应满足以下特点：①在肿瘤组织中特异性表达而在正常组织中不表达；②具有较强的免疫原性；③编码对肿瘤生长和存活至关重要的蛋白，避免肿瘤通过下调抗原表达而逃逸免疫攻击；④对多数患者适用。然而，寻找理想的肿瘤疫苗抗原并非易事。

传统的新生抗原检测主要利用短读长的二代测序方法，重点寻找来源于常规蛋白质编码区的点突变，由于读长短无法准确鉴定出大片段的变异序列，如结构变异、基因融合、选择性剪切、新开放编码阅读框等；同时现有多种抗原预测模型的阳性预测值（PPV）较低，且缺少针对MHC-II类新生抗原的预测模型。尤其当面对低肿瘤突变负荷（TMB）的癌种时（例如脑胶质瘤、结直肠癌等），无论是从新生抗原 鉴定的数量上 还是新生抗原 鉴定的准确性 上都无法满足下游mRNA疫苗的设计需求。因此，为了解决当前肿瘤新生抗原效能不足的难题，亟需建立高效可控的肿瘤新生抗原鉴定新策略。

2025年1月31日，南京大学 张峻峰、季士亮 等人在 Science Advances 发表了题为： Large-scale transcript variants dictate neoepitopes for cancer immunotherapy 的研究论文。该研究揭示了大尺度转录本变异（LSTVs）可作为新生抗原的重要来源，有望大幅拓宽新抗原谱，造福更多低TMB癌症患者；同时揭示了CD4 ⁺ T细胞在抗肿瘤免疫中发挥着关键作用，为优化联合免疫治疗提供新策略。

在此项研究中，研究人员创新性地将全长核糖体-新生链复合物结合的mRNA测序技术（FL-RNC-seq）和AI预测算法相结合，开创高通量、高精度筛选肿瘤新抗原的新思路和技术路线。通过对小鼠结肠癌肿瘤进行FL-RNC-seq分析，他们惊喜地发现大量新抗原“隐藏”在大尺度转录本变异（LSTVs）中。LSTVs是指基因组大片段插入、缺失或重排等导致的异常转录本变异，可产生大量的新颖多肽。进一步利用自主研发的AI算法FIONA2从海量LSTVs数据中精准筛选出298个高免疫原性的新抗原表位。

以49个LSTVs来源的新抗原表位为基础，研究人员成功构建了一种新型mRNA-脂质纳米颗粒（LNP）疫苗。在小鼠结肠癌模型中，该疫苗展现出卓越的抗肿瘤效果：不仅能有效诱导T细胞抗肿瘤免疫，显著抑制肿瘤生长；还能持续改善免疫微环境，延缓肿瘤进展。更令人振奋的是，mRNA疫苗与PD-1免疫检查点抑制剂联用疗效更佳，肿瘤完全缓解率高达40%。

总的来说，这项研究为新型个性化肿瘤mRNA疫苗的开发提供了可能的途径。随着多组学测序、人工智能、mRNA递送等技术与肿瘤学研究的深度融合，攻克癌症这一世界性难题指日可待。

南京大学2021级博士生季士亮为论文第一作者，南京大学张峻峰教授为论文通讯作者。

原文链接：

http://doi.org/10.1126/sciadv.ado5600

制版人：十一

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