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Dev Cell | 王晓虹团队揭示去泛素酶USP9X通过Wnt信号通路影响中枢神经系统血管形成和屏障功能维持

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-02-05 08:20

正文

中枢神经系统（CNS）屏障包括血脑屏障（BBB）和血视网膜屏障（BRB），通过选择性地限制外来物质进入从而保护神经系统，富含紧密连接的特殊血管内皮细胞为其重要组成部分。在中风、糖尿病视网膜病变等眼脑疾病中，其屏障功能的破坏会导致神经毒性物质释放和免疫细胞浸润，进而加重疾病的进展。此外，这些屏障的存在也显著限制了治疗中枢神经系统疾病的药物递送，因为绝大多数药物无法穿过这一屏障。因此，深入探索CNS血管形成和维持屏障功能完整性的信号调节机制对深入理解这些疾病并开发治疗策略具有重要意义。

2025年2月4日，天津医科大学基础医学院药理学系的王晓虹教授团队在Developmental Cell杂志上在线发表了题为Deubiquitinase USP9X controls Wnt-signaling for CNS vascular formation and barrier maintenance的研究。该研究揭示了去泛素酶USP9X通过调控Wnt信号通路在CNS血管化和屏障功能维持中发挥了重要作用。

经典Wnt信号通路在调控CNS血管生成、屏障成熟和功能维持方面发挥着核心调控作用。Wnt通路激活时，其配体与靶细胞膜表面的受体Frizzled和LRP-5/6相结合，随后细胞质内的β-连环蛋白（β-catenin）脱离由APC、GSK-3β、Axins等组成的β-catenin降解复合体，并进一步入核，通过与转录T细胞因子/淋巴细胞增强因子 (TCF/LEF) 结合并启动下游基因表达，进而促进CNS血管发生和屏障成熟。当Wnt信号通路处于非激活状态时，β-catenin会在降解复合体的作用下，被β-TrCP识别并泛素化，泛素化β-catenin最终通过蛋白酶体介导的降解途径降解。尽管β-catenin的上游调节信号及其泛素化机制已有较多研究，然而其泛素化是否可逆又受到何种机制调节此前尚不明确。

去泛素酶（DUBs）是一类介导蛋白质去泛素化过程的酶类，通过去除底物蛋白上的泛素链实现蛋白质的稳定或功能改变。USP9X是DUB家族的重要成员，已被证明在多种生物学过程中发挥作用，并与肿瘤、神经退行性疾病、动脉粥样硬化等病理状态相关。在本项研究中，研究人员利用DUBs的siRNA文库筛选，发现USP9X是CNS内皮细胞中Wnt信号的关键调控因子，并通体外和在体的系列实验确定β-catenin为USP9X的直接底物，且USP9X通过去除β-catenin的K48链泛素化，稳定其蛋白水平，从而维持Wnt信号活性。

为研究USP9X在内皮细胞中的功能，研究人员构建了血管内皮细胞特异性USP9X敲除小鼠，发现内皮细胞中USP9X缺失会导致一系列的中枢神经系统血管发育缺陷，包括视网膜血管发育受损，玻璃体血管退化延迟，BBB和BRB形成受损，且挽救实验证实了这些血管发育缺陷均依赖于Wnt信号通路。此外，通过基因敲除和药物抑制实验，研究人员发现USP9X在成年小鼠中维持BBB和BRB的完整性，但对其他器官血管屏障无显著影响，表明USP9X具有对CNS屏障功能的特异性作用。为了探究在病理情况下USP9X的功能，研究人员利用脑出血（ICH）和氧诱导视网膜病变（OIR）模型（用于模拟早产儿视网膜病变和增生型糖尿病视网膜病变）实验，发现USP9X的缺失加剧了ICH模型中的BBB破坏和脑出血，以及OIR模型中的病理性新生血管形成和血管渗漏。

总之，该研究发现了USP9X对CNS血管内皮细胞中Wnt信号通路活性具有调节功能，通过对β-catenin进行去泛素化来发挥作用。该发现提示了USP9X为中枢神经系统血管发育和稳态维持的重要调节因子，为相关疾病的治疗提供了新的潜在靶点。

天津医科大学基础医学院药理系王晓虹教授为本文的通讯作者，天津医科大学博士后雷艺、研究生胡建东和赵继云为本文的共同第一作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2025.01.009

制版人：十一

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