晚期经典霍奇金淋巴瘤(cHL)患者的总生存期(OS)在过去20年里有了显著改善，但20%cHL为老年（≥60岁）患者，其预后不如年轻患者。例如，在E2496和ECHELON-1试验中，≥60岁患者的长期OS率分别为58%和74%，而<60岁患者的长期OS率>90%。
≥65岁患者中，只有25%患者接受了全程化疗，50%患者接受了部分方案或单药治疗，26%的患者未接受治疗。全程化疗可改善生存率；但这存在选择偏倚的混淆，因为有合并症和虚弱的患者不太可能接受这些方案的治疗。
现有的指南强调，对于年龄≥60岁的cHL患者没有治疗标准，以毒性最小化和疗效最大化为目标的临床判断尤为重要。
既往报道过维布妥昔单抗（BV）单药及联合达卡巴嗪(DTIC)治疗老年cHL的有效率>90%，中位缓解持续时间(mDOR)分别为9个月和45个月。本文报告了了
BV-DTIC联合治疗的长期随访数据，并报告了随后的一项多中心2期研究，该研究评估了BV-纳武利尤单抗联合治疗先前未经治疗的老年cHL患者的疗效和安全性。
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中位随访63.6个月，接受BV-DTIC治疗的≥60岁cHL患者mPFS为47.2个月。
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非对照，中位随访51.6个月，接受BV-纳武利尤单抗治疗的≥60岁的cHL患者mPFS未达到。
SGN35-015 (NCT01716806)是一项2期开放标签研究，一线治疗采用BV单药或BV联合方案。
研究共分为6部分：A部分(BV)、B部分(BV-DTIC)、C部分(BV-苯达莫司汀)、D部分(BV-纳武利尤单抗)、E部分(BV)、F部分(BV)。本文报告了该研究B部分和D部分的最终结果。
在研究的B部分和D部分，入组标准包括：年龄≥60岁，组织学证实新诊断的cHL患者，不适合或拒绝初始常规联合化疗，ECOG PS评分≤3 (B部分)或≤2 (D部分)。主要排除标准包括：既往免疫治疗，需要持续透析的肾脏疾病，和≥2级周围神经病变(PN)。患者在研究的B部分接受BV (1.8 mg/kg)和DTIC (375 mg/m2)治疗，在D部分接受BV (1.8mg/kg)和纳武利尤单抗(3 mg/kg)治疗，每3周周期的第1天，最多16个周期。可以根据研究者的决定继续治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点为客观缓解率(ORR)。
22例cHL患者接受BV-DTIC治疗。中位年龄为69岁(范围62-88岁)，大多数患者为男性(73%)，III/IV期疾病(73%)，ECOG PS评分≤1(68%)。73%的患者体能活动受限，50%患者有≥3种合并症或至少1种严重干扰生活质量的合并症。
在整个分析集(所有接受治疗的患者)中，ORR为95% (95% CI, 77.2-99.9)，CR率为64%。CR的中位持续时间尚未达到(95% CI, 14.7个月，无法估计)。中位随访63.6个月，mDOR为46.0个月。mPFS为47.2个月（95% CI, 10.8个月-不可估计），完整分析集mOS尚未达到（95% CI, 53.4个月-不可估计）。
12例接受BV-DTIC治疗的患者随后未接受任何抗肿瘤治疗，5年OS率为90% (95% CI, 47- 99)。在第2周期进行PET评估的21例患者中，共有14例(67%)PET阴性，7例(33%)PET阳性。在EOT评估的6例患者中，PET阴性3例(50%)，PET阳性3例(50%)。
Figure 1. PFS for patients treated with BV-DTIC (part B) or BV-纳武利尤单抗 (part D) (full analysis set).
BV中位治疗周期数为12.5，DTIC中位治疗周期数为12.0。3例患者接受了>16个BV周期，而没有患者接受了>16个DTIC周期。BV-DTIC患者的中位治疗持续时间为37.6周。BV-DTIC治疗的22例患者中有7例(32%)接受了G-CSF治疗。3例患者(14%)出现中性粒细胞减少症。最常见的TEAE是周围感觉神经病变(77%)、便秘(45%)、疲劳(45%)和恶心(41%)。7例患者(32%)因TEAE导致剂量延迟。10例(45%)接受BV-DTIC治疗的患者发生≥3级TEAE。最常见的≥3级TEAE是周围感觉神经病变(27%)和中性粒细胞减少(9%)。在接受BV-DTIC治疗的患者中，18%发生了TESAE。截至数据截止日期(2023年4月7日)，11例(50%)患者因TEAE(周围感觉神经病变[n = 8]、乏力[n = 1]、低血压[n = 1]和非心源性胸痛[n = 1])而停止治疗。BV-DTIC治疗的10例患者(46%)接受了后续治疗。
在22例接受BV-DTIC治疗的患者中，19例(86%)出现了治疗后PN。27%的患者最严重等级为3级。7例(37%)PN完全消退，5例(26%)改善；12例(63%)有持续的PN，其中7例患者(37%)和5例患者(26%)的最严重程度分别为1级或2级。改善和消除PN的中位时间分别为16.0周和4.6周。5例患者(14%)在基线时有1级PN，在至少发生1次事件的患者中，首次发生任何PN的中位时间为12.3周。
BV联合纳武利尤单抗（BV-纳武利尤单抗）的队列研究
21例cHL患者入组并接受BV-纳武利尤单抗治疗。中位年龄为72岁(范围60-88岁)，大多数患者为男性(71%)，III/IV期疾病(77%)，ECOG PS评分≤1分(95%)。43%患者体能活动受限，38%患者有≥3种合并症或至少1种严重干扰生活质量的合并症。
整个分析集(所有接受治疗的患者)ORR为86% (95% CI, 63.7-97.0)，CR率为67%。CR的中位持续时间尚未达到(95% CI, 6.6个月-无法估计)。中位随访51.6个月，D部分未达到mDOR。完整分析集的mPFS和mOS尚未达到(mPFS 95% CI, 9.4个月-不可估计; mOS 95% CI，不可估计-不可估计)。
接受BV-纳武利尤单抗治疗的15例患者，随后未接受任何抗肿瘤治疗，5年OS率为78% (95% CI, 46-92)。在第2周期PET评估的2例患者中，2例(100%)均为PET阳性；在第4周期，19例患者中有13例(68%)PET阴性。EOT评估的7例患者，有6例(86%)PET阴性。
Figure 2. OS for patients treated with BV-DTIC (part B) or BV-纳武利尤单抗 (part D) (full analysis set).
BV的中位治疗周期数为10.0，纳武利尤单抗的中位治疗周期数为10.0。没有患者接受了>16个BV周期，1例患者接受了>16个纳武利尤单抗周期。接受BV-纳武利尤单抗治疗的患者的中位治疗持续时间为42.9周。接受BV-纳武利尤单抗治疗的21例患者中有1例(5%)接受了G-CSF治疗。1例患者(5%)出现中性粒细胞减少症。
接受BV-纳武利尤单抗治疗的患者，最常见的TEAE是疲劳(76%)、周围感觉神经病变(48%)、便秘(48%)、恶心(48%)和腹泻(48%)。7名患者(33%)因TEAE导致剂量延迟。16例(76%)发生≥3级TEAE。最常见的≥3级TEAE是脂肪酶升高(24%)、周围运动神经病变(19%)和周围感觉神经病变(19%)。19%发生TESAE。最常见的是恶心和呕吐(均为14%)。在数据截止日期(2023年4月7日)，D组有5例(24%)患者因TEAE(急性肾损伤[n = 1]、低钠血症[n = 1]、周围运动神经病变[n = 1]、肺囊虫-卵母细胞肺炎[n = 1]和肺炎[n = 1])而停止治疗。一例因TEAE(败血症)导致的死亡被认为与治疗无关。接受BV-纳武利尤单抗治疗的6例患者(29%)接受了后续治疗。。
在接受BV-纳武利尤单抗治疗的21例患者中，13例(62%)发生了治疗后PN。38%的患者最严重等级为3级。4例患者(31%)PN完全缓解，5例患者(38%)改善；9名患者(69%)有持续的PN，其中2名患者(15%)、6名患者(46%)和1名患者(8%)的最大严重程度分别为1级、2级和3级。改善和消除PN的中位时间分别为13.9周和14.2周。3例患者(14%)在基线时有1级PN，在至少发生1次事件的患者中，首次发生任何PN的中位时间为9.4周。
在SGN35-015 BV单药治疗不适合常规化疗的患者的试验初始队列中，入组患者的中位年龄为78岁，5例患者年龄>85岁。ORR为92%，其中CR率为73%。然而，BV单药的mDOR仅为9个月，这引起了对联合方法的兴趣。
本研究提供了BV-DTIC联合治疗的长期随访(B部分)数据，mPFS为47.2个月，支持该方案治疗的患者可能继续治愈的推断，该方案目前已被认可为老年晚期HL患者的治疗选择。在一项早期试验中，BV-纳武利尤单抗联合治疗非常有效，>80%的患者对治疗有反应，其中CR率为62%。BV-纳武利尤单抗作为第一种挽救方案的长期随访，显示出持久的疗效和延长的PFS(特别是直接进行HSCT的患者)，没有额外的晚期毒性问题。在BV联合纳武利尤单抗或ipilimumab或三药联合的早期研究中也获得了类似的结果。SWOG S1826试验将晚期cHL患者随机分配到阿柔比星、vinblastine和达卡巴嗪(AVD) -BV或AVD-纳武利尤单抗的初步结果显示，AVD-纳武利尤单抗联合治疗具有PFS获益和优越的安全性。
