作者 l 吃瓜群众
编辑
l
Childlikecat
最近，一部电影在叫好又叫座的同时，引发了社会的激烈讨论。这就是由真实故事改编的《我不是药神》，跟前几年美国上映的《达拉斯买家俱乐部》是类似的剧情，只是发生在中国的事件更能引起大众共鸣。
《我不是药神》中提到的药物是格列卫，属于小分子药物，制造成本并不高。这也是原研药和仿制药巨大差价的原因所在。目前抗体药在制药行业中逐步占据主导地位。相比小分子药物，抗体药的制造成本高出许多。因此，仿制药（包括针对同一个靶点的后续药物）出现后，可以降低抗体药的成本，但幅度肯定没有小分子药物的大。
另外，以细胞和基因治疗为代表的第三代药物正浮出水面，为一些原本无药可治的病人带来希望。然而，这些药物的价格都是天文数字。2012年，欧盟批准首个基因治疗药物Glybera，售价超过100万欧元，上市后仅售出1例；2016年，欧盟批准GSK的Strimvelis，售价也超过60万美元，目前销售情况未知。对于GSK这样的大公司来说，不会太倚重单个产品的销售情况，更看重的是整个技术平台对研发管线的支撑作用。Strimvelis首次采用无效退款的模式，在药物销售史上开创了先河。2017年，美国FDA批准了两款CAR-T药物和一款基因治疗产品，价格都是几十万美元。根据诺华公布的数据，2018年一季度Kymriah的销售额仅为1200万美元。小编在看到这个数据时并不意外，诺华取得的销售业绩已经超出小编的预期。
就成本而言，细胞和基因治疗药物的制造和检测费用大大超过小分子药物和抗体药物。因此，即使出现后续药物（包括仿制药），抛开研发费用不谈，药物本身的生产成本已经很高，降价幅度有限。凯特获批的CAR-T药物售价为37.3万美元，尽管比Kymriah的47.5万美元少了10万美元，对于大部分病人来说依然很贵，特别是中国病人。按照目前的汇率，凯特CAR-T药物的售价相当于250万人民币，应该超出中国绝大部分家庭的财产总额。值得注意的是，尽管这么贵，CAR-T药物不是100%有效。根据公布的数据，反应率在50-70%左右。另外，CAR-T疗法除了细胞本身的费用，治疗细胞因子风暴等并发症及后续免疫球蛋白使用等费用也不低。因此，这些创新型疗法在医学上确实有价值，生命也确实无价。但要让医保系统承担这么昂贵的疗法，没有哪个国家的医疗系统可以持续运转。
事实上，历史上已经有多个细胞治疗产品因为价格因素而退市或销售惨淡。Chondrocelect（自体软骨细胞，适应症是膝关节损伤）是欧盟批准的首个细胞治疗产品，于2009年获批，2016年因为医保原因（仅在欧盟范围内的3个国家纳入医保，包括研发公司所在的比利时）退市。PROVENGE是美国FDA于2010年批准的一款树突状细胞疫苗，适应症是前列腺癌。上市后几经易手，目前为中国的三胞集团购得。讽刺的是，该产品就像一个扫把星，不仅没能为持有公司带来源源不断的现金，反而造成财务上的困难。因此，开发一款叫好又叫座的细胞/基因治疗产品，并不是一件容易的事。研发企业在克服重重困难，成功将药物推到市场上后，销售却是一座无法逾越的大山。
如何解决这一困境？小编认为可以从两个方面入手。
首先，产品设计上尽量开发通用型产品。
由于同种异体移植有免疫排斥的风险，理论上自体细胞治疗最安全，但无法批量化生产会导致成本居高不下。可以通过基因编辑降低免疫排斥风险（通用型CAR-T等）；另外，部分细胞（例如间充质干细胞、NK细胞）本身的免疫原性低，身体个别器官（例如眼睛）相对来说免疫豁免，这些特性在产品设计时可以借鉴。最后，可以通过建立细胞库，使用时尽量选择和患者匹配程度高的细胞来源。
另一个思路是优化创新型疗法的审评及支付模式。
目前上市的细胞和基因疗法，很多针对的是无药可治的病人，而这些病人的数目相对较少，特别是遗传性疾病，基本上都属于罕见病，意味着分摊到每位患者的研发费用很高。这也是罕见病药物研发进度缓慢的重要因素之一。企业作为盈利机构，不可能做亏本的买卖。另外，创新型疗法的研发难度大，投入高，成功率低。为了加快这些创新型疗法的上市进程，可以加快审评速度（例如美国FDA公布的数种快速审评路径）。这些做法尽管可以减少研发时间，但对企业的帮助有限。更有效的做法是减少对III期临床数据的要求，可以在获得安全性及部分有效性数据的前提下，有条件批准药物上市。这样可以降低药物的研发成本，分摊到每个病人头上的费用也就低了。因为这些病人本来就无药可治，与其让病人绝望地等待，不如以有限的代价尝试创新型疗法。在有条件上市期间，政府可以对药物定价做出限制，以能覆盖药物研发和生产成本为参考。等企业获得更大范围临床有效性数据后，再批准药物以更高的价格完全上市，并获得相应的回报。这种做法跟病人付费参与的临床试验类似，个人认为更可取，因为多了监管部门把关，至少在安全性方面有保证。另外，采用无效退款（或根据治疗收益的情况分批付款）的模式，可以降低患者支付高昂药费，却无法真正获益的风险。再好的药物也做不到百分百有效，因此这种跟疗效挂钩的支付模式值得借鉴，尤其是对于费用高昂的创新型疗法。
新药研发是一个多方博弈的经济活动。企业、患者和政府三者有各自的诉求，而且这些诉求存在冲突。患者希望有更多疗法上市，而且费用最好由政府支付。政府一方面不希望承担放行创新疗法的风险，另一方面希望尽量压低其价格。企业如果没有足够大的盈利预期，不会轻易涉足新药研发领域。因此，各方都要承担一定程度的责任和风险，例如患者或政府支付少量费用以鼓励更多企业进入新药研发领域，并承担一定风险（产品无效、安全性数据不足等）。企业在证明药物广泛有效前，降低盈利预期，同时也降低传统药物研发及审批模式的高失败率。因为III期临床的代价最大，失败导致的损失也最大。唯有如此，才能避免三方零和博弈导致的僵局，实现最大程度的共赢。
在下篇文章中，小编将以CAR-NK为例，介绍如何降低细胞治疗药物的成本。小编挖的坑，一定会填上，敬请期待！
欢迎加入小编团队成为小编一员
请加小编微信号：wuwenjun7237
如有技术解读、行业洞见愿意分享
欢迎投稿到小编邮箱：
[email protected]
欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容须获得授权且在醒目位置处注明“转自：生物制药小编”。
