▲亚盛医药董事长兼首席执行官杨大俊
杨大俊选择了一条相当于攀登珠穆朗玛峰的、最为艰难的一条路，做创新药，为无药可医的患者寻找希望，解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求。
在这条路上，他如同一个经验丰富的老船长，在风暴来临时，凭借经验的直觉和科学的理性，判断风险和航向，避开暗礁，做出及时的选择，具备勇气与耐心，度过漫长的时间。时间亦给出了答案。
二十多年前，慢粒白血病与大众语境中的白血病一样，意味着死亡。其发病是体内第9号和22号染色体末端异位产生的融合基因所致。因此，9月22日也被定为国际慢粒日。2018年影片《我不是药神》火爆上映，让慢粒为大家所熟知。第一代靶向药物格列卫的出现更是打破了慢粒病人无药可医的困境。但一代、二代“格列卫”使用者依旧被耐药性的阴霾笼罩，一旦出现T315I基因突变，便可能会再次陷入无药可医的境地。2021年11月，亚盛医药宣布其自主研发的新药奥雷巴替尼正式获批。该药是中国首个获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂，被称作“第三代格列卫”，破解了耐药难题，填补了国内临床空白。2023年1月，奥雷巴替尼被纳入医保。2023年11月，奥雷巴替尼的新适应症获批。2024年6月14日，亚盛医药宣布与跨国制药企业武田签署了一项独家选择权协议，就公司的原创1类新药奥雷巴替尼达成独家许可协议，总交易额超人民币93.6亿元。这是截至目前国内小分子肿瘤药的最大海外授权。这个消息给在寒冬中的生物医药行业带来鼓舞。近年来，一批曾经的明星生物医药公司不断倒下，也证实只有真正的创新才能穿过泡沫。今年是亚盛医药成立15年，“从2009年成立到现在，回过头来看这是一条正确而艰难的路。正确的是我们一开始坚持的就是原创和全球创新。”杨大俊说。在科研“仰望星空”的理想主义，与医药产业脚踏实地地“活下去”找到商业化路径之间，如何度过行业周期，普惠更多人，杨大俊的创业故事，提供了一个样本。2023年11月18日，在中国生命科学领域最具影响力的奖项之一“谈家桢生命科学奖”第十六届颁奖典礼现场，杨大俊荣获“谈家桢生命科学产业化奖”，身为亚盛医药董事长兼首席执行官，他也是此次获奖者中唯一的企业家。
商业化与星辰大海
在人类与癌症斗争的漫长历史中，大多疾病依旧是无药可医，面对医学领域众多无药可解的难题，应该如何选择，研发怎样的产品才能在产业当中具备竞争力，是最大的难题，而实现商业化和可持续才能真正惠及更多人。2024年开年，奥雷巴替尼获得美国FDA批准，将开展针对慢性髓细胞白血病慢性期患者的全球注册III期试验，“FDA给了我们一个农历中国新年最大的礼物。”杨大俊回忆获批的时刻，“从全球市场来讲，获得FDA批准注册临床是临床开发的一个重要里程碑，进一步接近了我们获得FDA批准、美国上市的目标。”FDA认证在行业内权威性和门槛极高，尤其近几年，FDA在全球范围内对所有制药企业提高了临床试验的要求和标准，强调更多安全有效的数字，患者长期用药的安全性，“哪怕你做了III期临床试验，它觉得美国少数族裔比例不够，可能就会要求你重新做、补做。”杨大俊提到，FDA对整个制药工业界提出了更高的要求和门槛，产品周期时间拉长，对中小企业、创新企业的挑战更大，在这样的背景下，获得FDA批准进入全球注册临床尤为难得。6月，亚盛医药与武田签署独家选择权协议，一旦选择权被行使，武田将获得开发及商业化奥雷巴替尼的全球权利许可，唯中国大陆、中国香港特别行政区、中国澳门特别行政区、中国台湾等地区除外。截至目前，此项合作为国内小分子肿瘤药领域的最大的对外权益许可。武田在第三代BCR-ABL TKI的商业化领域拥有超过10年的经验，其旗下的Ponatinib——全球首个获批上市的第三代BCR-ABL TKI，也是亚盛医药的直接竞争对手。此次合作，意味着奥雷巴替尼得到了竞争对手的肯定，是对亚盛医药研发与临床开发能力的巨大认可。从另一个角度来说，武田可能也是目前最能发挥奥雷巴替尼价值的企业之一，为其将来的全球商业化进程奠定了基石。8月22日，亚盛医药公布2024年中期业绩，公司上半年总收入创新高，成为目前为数不多的能够实现盈利的创新生物医药企业。其市值现已突破百亿。行业寒冬之中，在外界看来，亚盛的稳健似乎是水到渠成，“但实际上每一步都是非常艰难的选择和考验。”杨大俊说。他认为，泡沫太多的时候，对行业发展其实不利。为了应对周期，两三年前，亚盛便开始调整布局，第一，要更加聚焦，第二，要坚持全球临床开发，通过安全有效的数字，得到监管部门的批准和认可，“有波折、反复、低谷，甚至内卷也是正常的，但真正的创新、有临床价值的还是会胜出，做生物医药，特别是创新药，最重要的目标还是为了临床未被满足的需求。”这要求企业既有科研创新，也有商业智慧。“不能只看理想。我们要知道风险在哪儿，要合理管控风险，降低风险。”亚盛医药在初创阶段，做了三个靶点，五款产品，均为市面从未有过的药品，但杨大俊觉得还是要做点“相对平衡”的策略。2012年，除了此前的三个靶点之外，新增了另外三个靶点药物，包括现在取得成功的BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼；当时热门的靶点C-MET抑制剂，引进了美国默沙东的一个进入I期的产品；以及，当时在临床有着不错苗头，但还没有上市药品的ALK抑制剂。今天来看，当年的靶点策略是成功的。高风险和中低风险同步进行，奥雷巴替尼成为其中第一个上市的产品便不难理解：BCR-ABL这个靶点在临床上已经验证，有过成功的产品，但临床上遇到突变和耐药的问题，针对该问题带来的无药可医困境，做出足够的创新，又符合临床的需求。在过去的十多年间，杨大俊也做了很多取舍，一些靶点因为安全性等问题放弃，一些是竞争格局的考量，比如，开始做的时候排在行业前列，准备进入临床的时候已经在十名以后，就果断放弃，他的目标是“同类第一，同类最佳”。杨大俊说，有时也很难做到果断，但做创新药，时间和成本很高，决定必须要早、要快。在做决定的时候，他习惯用数据说话，综合各类临床数据综合分析。他不会为了坚持而坚持，但也会比别人再往前多走几步，哪怕只有一个患者产生了缓解，“我们多个药临床上的成功推进，也就是一个患者的数字，让你看到苗头，再继续深挖，扩大。”很多患者的命运被随之改变。一位名叫“木头”的小伙子，20多岁确诊了慢粒白血病，与慢粒战斗了10年，最后所有药都失败了，出现突变，无药可医的情况下，参与了奥雷巴替尼临床试验半年后，“木头”写道：我可以撒着欢儿地计划未来，我敢想未来很长一段时间的事了。讲起“木头”的故事，杨大俊颇为感慨，“每次看，每次给别人讲，都很激动。他现在健康地生活着。”
▲杨大俊选择了一条相当于攀登珠穆朗玛峰的，最为艰难的一条路。（图/视觉中国）
99%的人不会去做的事
杨大俊仿佛是一个永远在和时间赛跑的人。时间对他而言，意味着患者的生命，也是他在过去的人生经历中，试图弥补的遗憾。1992年，他获得美国密歇根州立大学遗传学博士学位，他的爷爷是新中国第一批工艺美术大师，小时候，爷爷在南昌，杨大俊在九江，儿时最期盼的就是去爷爷在湖边的画室。“小时候很崇拜他，他一直跟我说，有一个愿望就是出国，在我博士毕业那年，帮他实现了，非常不易，那时出国难，他年龄也大了，已经78岁。”杨大俊说，爷爷漂洋过海来美国参加他的毕业典礼，但是回国不久，就发现了胃癌晚期，术后综合处理不佳，用药造成肾损害，不久便去世了。2008年，杨大俊已经回国创业了，父亲不幸被诊断出结直肠癌，当时要用到一个抗体药物，只有美国有，有时要去香港买，或托人买，有次还买到了假货，白白花了几万块钱。他做了当时所能做的最大努力，让父亲又活了七年。谈及往事，杨大俊几度哽咽，沉默许久才能继续，“坦率地说，过去我们见到更多的是无法帮助的情况。”杨大俊一直希望新适应症能早日获批，“希望9.22那天能批，因为父亲9.22那天去世，9.22也是世界慢粒日，我的愿望是这个药能第一时间惠及更多人。”做创新药是一个长周期、高风险的事。行内常讲“十年，十亿美元”，这只是最基础的投入，杨大俊提到，药品从研发到临床，成功的概率几乎是百万、千万分之一，项目从进入临床到成功上市，只有不到10%的成功率! “这个才是最要命的! 你盖栋楼花二十年，修座桥花十年，那怕是几百亿，也都是有人做的。但是项目进到临床还只有不到10%的成功率，99%的人是不会去做的。”但杨大俊想要去做。那个多年来的愿望像一盏灯指引着他，这盏灯，是去做一件真正有益的事，能够帮助到别人，解决无药可医的困境，是一定要在中国做出世界一流的产品，不是为了赚快钱做仿制药或随波逐流。2009年杨大俊共同创办亚盛医药时，国内生物制药才刚刚兴起，做创新药步履维艰，观念和认知之外，当时审核制度和流程尚不完善，多个环节使整体时间被再度拉长。而时间就是企业的生命线。“所以当时没有投资人敢投。”杨大俊回忆，早期最大的质疑还包括：为什么美国人没做出来的东西你们能做出来？当时，无论是投资人、同行还是相关部门，几乎没有人觉得中国能做出来新药。后来到了生物医药的风口期，热钱涌入，融资不断，行业变得浮躁，甚至有不少投资人愿意出钱给杨大俊，让他仿制一款美国刚刚出来的新药。他均选择了拒绝。在“做什么”与“不做什么”之中，前者考验的是勇气，后者则是耐心和初心。2004年，亚盛医药的前身亚生，在美国融到了B轮三千万美元，当时杨大俊还是兼职，在美国科研学术领域奋斗18年，任职密歇根大学副教授，有着光彩熠熠的身份和履历。投资人提议，要有一个人全职指导公司，对杨大俊而言，这个选择是困难的，从高校辞职，等于重新开始。当时他问自己的博士后导师，该怎么选？对方回答，“ask what you want to do in your heart”，heart决定最后是否happy、是否坚持。“Go with your heart”，这句话，也映照了杨大俊此后的人生道路。
时间、速度、坚持，把不可能变为可能
杨大俊对速度和效率有着严格的要求，“一个月能入十个病人，绝对不能只入三五个病人，今天能做的事情绝对不要拖到明天。”在保持速度的同时，对细节严格把关，他最反对一句话是“弯道超车”，因为在生物医药领域，不能够“短平快”，一定是高要求严标准。
奥雷巴替尼从第一个病人入组Ⅰ期研究到第一次递交新药上市申请，亚盛只用了不到四年。杨大俊回忆当年，一方面，奥雷巴替尼进入临床的时间，正好赶上中国创新药元年刚开启，国家药监局审核审评速度加快，监管部门在政策上支持创新药，中国本土药企开启国际化进程。另一方面，奥雷巴替尼的有望打破无药可医的临床困境的潜力，使其相继获得国家药监局药品审评中心授予的突破性治疗药物资格、优先审评资格等，获得加速审评。“大家都在竞争和赛跑，如果你跑得慢了就输了，最终不是跑不动，是没跑出来。”杨大俊说，创新药能够先批准上市，进入市场开始销售，是非常重要的。 在整个过程中，亚盛在不断地学习、调整和优化。杨大俊总结，首先从靶点的选择要平衡，不能只做仰望星空、高山流水的靶点，还要做一个相对比较有把握的靶点；化合物不能只做一个，要不断优化和不断在临床前确保安全有效，成药性好；在临床开发的时候要有多个适应症，看哪个适应症上得更快，让它先上市。2009年，亚盛成立之初，因被质疑可行性，拿不到投资，账上的钱半年就花完了，一度到了发不出工资的境地，彼时的监管和临床试验政策也不太支持，“当时不是想着放弃，而是走不下去了，但是放弃很可惜，才起步。”杨大俊回忆，他们发了一部分工资，并承诺一旦融到钱会第一时间补回，也给大家一个选择，有养家糊口的压力，有更好的选择可以离开，当时离开的员工只有10%，大部分人都选择留下来。2010年2月，亚盛拿到第一笔2000万人民币的天使投资，这笔钱是雪中送炭，亚盛得以“活了下来”。而在接下来2010年到2015年这五年的时间，亚盛只有这一笔融资，能活下去堪称奇迹。杨大俊提到，资金的来源还包括后来国家政策对生物医药的支持，亚盛拿到了一笔1000多万元的重大新药创制的项目资金，当时全国只有三个名额，还获得了江苏省对创业人才创新团队的支持等。此外，他们在做好自己的研发之外，利用当时的经验和资源提供服务获得收入。2019年10月28日，亚盛在香港交易所正式挂牌上市，这是亚盛坚持十年来，重要的里程碑。回忆起早年困境，杨大俊颇为感慨，或许做一个跟随者，日子会比较容易，很快能拿到资金出成果，但也将很难走到现在，“当时我们真的是做了一个正确而艰难的选择。”2023年11月18日，杨大俊荣获“谈家桢生命科学产业化奖”，他硕士和博士都读的遗传学，做多年的肿瘤研究也离不开DNA遗传的分子生物学。对他而言，拿到这个以遗传学鼻祖命名的产业奖，是对他科学家和企业家双重身份的认可。
▲获得“谈家桢生命科学产业化奖”，是对他科学家和企业家双重身份的认可。
杨大俊常说自己是幸运的，赶上了一个好时代，时代让他接受了好的教育，到顶尖的研究中心做研究，考大学、研究生、出国，到后来创业都赶上了较早的一批。他是恢复高考后全国统考录取的首批大学生，进入中山医科大学（现中山大学）学习，其间参与创办了两本全国性杂志，《中国医学生》和《家庭医生》，前者是80年代初唯一面向广大医学生的杂志，后者至今依然是一本具有影响力的医学科普类期刊。1986年，杨大俊赴美深造，当时出国盖了七个章，一直到主管教育的副省长批准才能出国，属于重点人才。1993年，他获得美国国立癌症研究所（NCI）的“特别优秀研究项目”的资助，到乔治敦大学从事乳腺癌的博士后研究。1995年，他受聘加入乔治敦大学Lombardi综合癌症中心，担任生物化学和分子生物学副教授、肿瘤学副教授和高级研究员。任职期间，他开展了大量的转化研究，在小分子靶向药物研发领域卓有建树。回国创业之时，生物制药靶向精准治疗刚刚开始，“天时地利人和，天时更重要，要感谢这个时代，我真的很幸运。”杨大俊说。
更难一步，全球创新
杨大俊一直觉得，对创新药而言，“出海”是个伪命题。亚盛从一开始就定位全球创新，意味着聚焦全球尚未满足的临床需求。几乎所有的新靶点的药品，从一开始就是中美双报、全球推进，“真正的创新药其实不存在出海这个问题，因为你一开始的定位、出身就一定是全球的。”
▲杨大俊一直觉得，对创新药而言，“出海”是个伪命题。
奥雷巴替尼走的是一条不同的路，在中国先上临床，获得临床数据，看到差异化优势，然后再去美国。奥雷巴替尼之外，亚盛的大部分产品都是从一开始就进行全球临床试验。亚盛医药的另一款在研药物Bcl-2选择性抑制剂APG-2575便是如此。该靶点的研究历史达三十多年，但到目前为止全球只有一个成功上市的药，这个靶点和其他癌基因不同，相当于细胞凋亡的调控。杨大俊用了一个比喻：癌基因是油门，踩下去就像脱缰的野马不受控制，Bcl-2相当于刹车，让该死的细胞不死，“让油门停下来很容易，但要恢复刹车的功能很难。”从治疗靶点的机理来讲，Bcl-2属于不同机理的靶点，更难做。难点还在于，从成药角度来讲，Bcl-2靶点药物不但需要进到细胞里，还要进入线粒体内部。线粒体是双膜结构，属于细胞中结构最复杂、最难的部分之一，这使得靶向线粒体的药物非常少。另外，杨大俊形容，蛋白－蛋白相互作用就像是钥匙和锁的关系，在复杂的细胞环境这个“大房间” 里，蛋白间的相互作用位点如同控制房间的门锁，“我们研发Bcl-2靶点药物相当于找到这把‘锁’后，再制作一把 ‘假钥匙’来替代原有的‘钥匙’。从成药来讲，这种情况就比其他药物研发要复杂得多。”一路走来，从靶点，到成药性，到最后的安全有效，每一步都异常艰难，“这也是为什么这个靶点大公司失败放弃很多次，该靶点生物学研究已有三十多年，全球只有一个药品上市。”杨大俊说。据亚盛医药公告，根据临床表现，APG-2575是目前全球第二个、国内首个看到明确疗效的Bcl-2抑制剂，该品种在复发/难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)和其他血液恶性肿瘤患者中，都体现了潜在的疗效、安全性，且给药方案更便捷友好。“我们选择了一个相当于攀登珠穆朗玛峰的、最难的一条路，大部分人是失败的，我们能够进入全球注册III期临床试验，非常不易的，至少是一个阶段性的里程碑。”杨大俊说，他的目标，始终是做出世界一流的产品，相当于让中国在奥运会上拿金牌。中国的创新药，在过去九年时间，从无到有，大量人才回归，资金涌入，从文章到专利到临床，取得前所未有的进步。但整体上，中国的创新药在国际的地位还很低，真正的创新、做别人没做过的创新产品非常少，全球创新药的销售业绩前100名，中国现在只有个位数。面对当下生物医药的寒冬，杨大俊认为主要在于投资人对政策和市场回报的预期存在不确定性。周期性的波动是很多行业的自然发展规律，他相信，生物医药是人类长期的、永恒的需求。生活中的杨大俊喜欢爬山，他形容爬山的妙处在于，“走着走着觉得没路了，再拐个弯儿上去，又是一片高山峻岭。”如同二十年前，鼓舞他做出选择的那句“Go with your heart”，他和这家心怀梦想的企业一起，不断向上。群山环绕，他们真正的对手是心中的那座高峰。
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