【默沙东PD-1招募11】Pembrolizumab联合曲妥珠单抗和化疗在HER2阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的III期试验

1. 试验药物简介

PD-1 抗体 (programmed death 1) 程序性死亡受体 1 ，是一种重要的免疫抑制分子。本试验药物是默沙东（ MSD ）研发的 Pembrolizumab （ MK-3475 ）。

本试验的适应症是 HER2 阳性晚期胃癌 。

2. 试验目的

多中心、随机、双盲 III 期研究以确定帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗，相比曲妥珠单抗和化疗，用于治疗 HER2 阳性胃癌受试者的疗效和安全性

3. 试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期： III 期

设计类型：平行分组

随机化： 随机化

盲法： 双盲

试验范围：国际多中心试验

试验人数 ; 总体 692 人，中国待定人

4. 入选标准

1 经组织学或细胞学证实诊断为既往未曾治疗的局部晚期不可切除的或转移性 HER2 阳性胃或 GEJ 腺癌、在签署知情同意书当天年满 18 岁的男性 / 女性受试者。

2  HER2 阳性，定义为中心实验室对原发性或转移性肿瘤病灶评估的 IHC3+ 或 IHC2+ 伴 ISH （或 FISH ） + 。 ISH 阳性定义为 HER2 基因拷贝数与 CEP17 信号数量的比值≥ 2.0 。

3 具有可测量疾病，定义根据 RECIST 1.1 ，由中心研究者确定。位于既往放疗区域的肿瘤病变如果已经出现疾病进展，则认为是可测量的病灶。

4 男性受试者：男性受试者必须同意在研究期间直至所有研究治疗最后一次给药后 7 个月内使用如附录 3 所述的适当的避孕方法。

5 女性受试者：女性受试者如果没有妊娠（见附录 3 ）、非母乳喂养，并且满足以下至少一个条件，则有资格参与研究： a. ）并非右侧右侧附录 3 定义的育龄妇女（ WOCBP ）或 b. ）同意在研究期间直至研究治疗最后一次给药后 7 个月内遵守右侧附录 3 中的 WOCBP 的避孕指导。

6 受试者（或法律上可接受的代表，如适用）提供试验的书面知情同意书。受试者还可能会提供对未来生物医学研究的同意意见。但是受试者可以参加主要试验，但不参加未来的生物医学研究。

7 在第一次试验治疗前 3 天内，根据东部肿瘤协作组（ ECOG ）体能量表的体能状态评分为 0 或 1 。

8 预期生存超过 6 个月。

9 入组研究前，研究者或其他合格人员必须对受试者进行 12 导联心电图（ ECG ）和超声心动图（ ECHO ）或多门控采集（ MUGA ）扫描，以评价心脏功能。将通过 MUGA 扫描或 ECHO 确定左心室射血分数（ LVEF ）≥ 55% 来评价是否有足够的心脏功能。注：与申办方讨论并咨询心脏病学家和经过医学优化后， EF 40 至 54 的参与者仍有资格参与。

10 提供了足够用于 PD-L1 和 MSI 生物标志物分析的肿瘤组织样品。必须确定 PD-L1 结果是阳性还是阴性。

11 具有方案表 2 中定义的充分的器官功能。标本必须在启动研究治疗前 10 天内采集。

5. 排除标准

1 既往针对局部晚期无法切除的或转移性胃癌 /GEJ 癌接受治疗。受试者既往可以接受新辅助治疗或辅助治疗，只要治疗在随机化前至少 6 个月时结束且没有进展

2 在随机前 28 天内接受过大手术、开放性活检或重大创伤性损伤，或预期在研究治疗期间接受大手术。注：如果受试者曾接受过大手术，则在开始研究性治疗之前，必须已从既往干预导致的毒性和 / 或并发症中完全恢复。

3 随机化前的 14 天内曾接受放疗。受试者必须已经从所有放疗相关毒性中恢复，无需使用激素，没有放射性肺炎。非 CNS 疾病的姑息性放疗（≤ 2 周的放疗）允许有 1 周的洗脱期。

4 已知在过去 5 年内患有正在发展或需要积极治疗的其它恶性肿瘤。除皮肤基底细胞癌、已经接受潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌外。

5 具有已知的活动期 CNS 转移和 / 或癌性脑膜炎。既往接受过脑转移治疗的受试者，如果他们影像学稳定（即通过重复影像学检查确认至少 4 周没有发生进展）（注意，在研究筛选期间应进行重复检查）、临床稳定并且在第一次研究治疗之前至少 14 天不需要类固醇治疗，则可以参与研究。

6 在过去的 2 年内患有需要全身性治疗（即，疾病治疗药物、皮质激素类药物或免疫抑制性药物）的活动期自身免疫性疾病。替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不被视为全身性治疗，是允许的。

7 诊断为免疫缺陷或在试验治疗首次给药前 7 天内正在接受长期全身类固醇治疗（每日剂量超过 10mg 泼尼松等效剂量）或任何形式的免疫抑制治疗。

8 具有需要类固醇激素治疗的肺炎（非感染性）病史或当前患有肺炎。

9 已知有活动性结核（ TB ；结核分枝杆菌）病史。除非当地卫生当局强制要求，否则不需要 TB 检测。

10 有需要系统性治疗的活动性感染

11 控制不佳的腹泻（例如，水样大便、药物无法控制的排便≥ 2 级、排便次数≥ 5 次 / 天）。

12 入组前 2 周内有需要引流的胸腔积液、腹水或心包积液或利尿药。如果参与者因其他原因接受利尿药，是可以接受的。

13 具有可能会混淆试验结果的任何疾病（例如，已知的二氢嘧啶脱氢酶缺乏、听力受损等）的病史或当前患病证据、治疗、或实验室检查异常，妨碍受试者全程参与试验的情况，或治疗研究者认为参与研究不符合受试者的最大利益。应排除具有标准治疗禁忌症的参与者，例如对含有氟嘧啶的治疗有严重和意外反应史的参与者；休息时与在晚期疾病阶段休息时或有氧依赖性并发症有关的严重呼吸困难参与者；出现临床显著脱水的参与者应避免使用含顺铂的方案。按照当地包装说明书的建议，有中性粒细胞减少症证据的参与者不应分配至含有奥沙利铂的方案。患有严重白细胞减少症的参与者不应分配至含有卡培他滨的方案。

14 周围神经病变 > 1 级

15 有可能影响遵从试验要求的精神疾病或药物滥用史。

16 在随机分组或治疗分配前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的 WOCBP （具有生育能力的妇女）。如果尿液妊娠测试结果为阳性或者不能确定为阴性，则要求进行血清妊娠测试。注：如果筛选妊娠试验和首次研究治疗之间间隔超过 72 小时，则必须另进行一次妊娠试验（尿或血清），并且必须为阴性才能让受试者开始接受研究药物治疗。

17 从筛选访视开始，到试验治疗的末次给药后 7 个月内，妊娠或处于哺乳期、或预计在试验的预期持续期内怀孕或生育孩子。

18 有活动性或临床上显著的心脏病，包括：有症状的充血性心力衰竭（ CHF ）（即，纽约心脏病协会分级 > II 级或更高）；在研究治疗开始前≤ 6 个月内出现具有需要β受体阻断剂或地高辛外的抗心律失常治疗的有临床意义的心律失常和 / 或传导异常的病史或当前患病证据，但房颤和阵发性室上性心动过速（ PSVT ）除外；活动期冠状动脉疾病；不稳定型心绞痛（静息时出现心绞痛症状），随机化前 3 个月内新发心绞痛；随机化前 6 个月内发生心肌梗死。

19 已知有人类免疫缺陷病毒（ HIV ）（ HIV 1/2 抗体）病史。不要求检测 HIV ，除非当地卫生监管部门强制性要求。

20 有已知的乙型肝炎病史（定义是乙肝表面抗原 [HBsAg] 阳性）或已知有活动性丙肝病毒（定义为检出 HCV RNA[ 定性 ] ）感染。除非当地卫生当局有强制要求，否则不需要检测乙型肝炎和丙型肝炎。

21 对帕博利珠单抗、曲妥珠单抗、研究化疗药物和 / 或对任何辅料、鼠蛋白或含铂产品有严重超敏反应（≥ 3 级）。

22 曾接受过同种异体组织 / 实体器官移植。

23 既往接受过抗 PD-1 、抗 PD-L1 或抗 PD L2 的药物或针对另一种刺激或共抑制性 T 细胞受体的药物（例如： CTLA-4 ， OX 40 ， CD137 ）治疗。

24 在试验用药物首次给药前 30 天内接种过活疫苗。注：活疫苗包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘 / 带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒疫苗。由于注射用季节性流感疫苗通常是灭活病毒疫苗，因此允许使用；但是，鼻内用流感疫苗（例如， FluMist ？）为减毒活疫苗，因此不允许使用。

25 当前正在参与或或者在试验治疗首次给药前 4 周内参与过试验用药物研究、或使用过试验性器械。注：已经进入临床试验随访期的受试者可以参与本项试验，条件是在前一种试验用药物末次给药 4 周后。

6. 医院和研究者信息