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David Baker最新Science：AI从头设计蛋白，又突破了

医药魔方Pro · 公众号 · · 2025-02-14 22:00

正文

2月13日，诺贝尔化学奖得主David Baker教授及其合作者在Science杂志发表最新论文。研究人员利用人工智能（AI）设计了一种全新的酶，可以进行多步骤反应，这是天然酶的一个关键特征。

来源：Science

“这是酶工程的一个里程碑，表明现在有可能利用AI设计出具有天然活性的酶，使它们在实际中发挥作用。”伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的合成生物学家Huimin Zhao说道。

前期利用AI从头设计酶的尝试取得了有限的成功，得到的酶往往在反应的第一步之后就会停滞不前。

在最新发表的这项研究中，科学家们通过 结合多种机器学习方法 克服了这一挑战。得到的全新酶在加速反应方面比以前设计的酶快6万倍。

据悉，早期，研究人员的策略是利用AI调整现有酶的结构，以创造使反应更快或具有不同功能的新酶。但是利用这种方法创造能够进行多步骤反应的高效酶充满挑战。

在该研究中，华盛顿大学的Anna Lauko及其同事想要构建一种酶，这种酶可以进行一种叫做丝氨酸水解的四步化学反应，其中包括破坏分子之间的酯键。丝氨酸水解酶是进行这种反应的天然酶，参与了许多生物过程，包括消化、脂肪代谢和凝血。

设计方法（来源：Science）

研究人员从一种名为 RFdiffusion 的AI工具开始，这是他们之前开发的一种程序，用于从头开始生成新的酶结构。然后，他们创建了一个名为 PLACER 的深度神经网络，通过模拟酶中原子的位置以及在反应的每一步中与之结合的分子，来改进结构设计。

AI设计的丝氨酸水解酶的功能表征（来源：Science）

Huimin Zhao表示，利用PLACER来检查酶的活性位点（与分子相互作用的部分）是否兼容，是否在合适的位置以进行多步骤反应的每一步。这是非常创新的。

AI设计的丝氨酸水解酶的结构表征（来源：Science）

研究显示， 新设计的酶完成了丝氨酸水解的所有四步反应 。“这一突破使得我们利用AI从头设计更复杂的酶成为可能。” Lauko说道。

不过，科学家们也强调，这项工作只是一个原理证明，尽管新设计的酶很有前途，但它们还没有天然的丝氨酸水解酶那么有效。他们希望对酶的结构进行更多的微调，以提高它们的速度和效率，使这项技术更接近现实世界的应用，例如尝试设计丝氨酸水解酶来分解塑料。

AI蛋白设计专家Noelia Ferruz乐观地表示：“我相信，该研究中的AI工具有一天可以用来设计全新的酶，以进行自然界中不存在的全新化学反应。打开想象，你可以设计任何东西。”

参考资料：

[1] https://www.science.org/doi/10.1126/science.adu2454

[2] https://www.nature.com/articles/d41586-025-00488-3

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