近期，
广西大学郁林
、
段文贵
团队基于该团队对惰性键活化的工作基础（
Chem. Sci
.
2024
,
15
, 3552−3561;
Org. Lett
.
2024
,
26
, 7307−7312;
Org. Chem. Front.
2023
,
10
, 524−530;
Org. Chem. Front
.
2022
,
9
, 2351−2356;
J. Org. Chem.
2024
,
89
, 6575−6583），报道了一种
在温和条件下通过Pd/keYPhos催化氯代芳烃与仲膦偶联构建部分和完全非对称叔膦的通用方法。
该反应具有优异的官能团耐受性和广泛的底物范围。此外，Cy-JohnPhos、DavePhos、
t
B
u-Phox等配体和发光化合物sTPP的快捷合成，以及克级合成证明了该方法的实用性。相关研究成果发表在
Organic Letters
，广西大学硕士研究生
肖宇旋
为该论文的第一作者，
郁林
助理教授与
段文贵
教授为通讯作者。该工作得到广西科技基地与人才专项和广西自然科学基金项目的资助。
叔膦常作为有机合成中的配体、催化剂，其在材料科学中也有重要应用。因此，叔膦的合成受到了广泛的关注。传统合成叔膦通常会用到有机金属化合物，如格氏试剂作为亲核试剂进攻P(
III
)−X键得到叔膦（图1a上）；或使用膦金属试剂与卤代烃发生亲核取代构建C−P(
III
)键（图1a下）。但是这些反应需要较苛刻的条件，且官能团耐受性差。近年来，发展了许多使用过渡金属或光催化有机卤化物、类卤化物与膦亲核试剂偶联来合成叔膦的方法（图1b）。此外，通过Hirao P−C偶联以产生叔膦氧化物，随后将其还原也是构建叔膦的一种有效方法。然而，这些方法中的大多数产生部分非对称的叔膦，直接生成完全非对称产物的方法极少，尤其是直接合成三芳基膦。值得注意的是，苏黎世联邦理工大学Bill Morandi课题组报道了一种通过叔膦的烷基化原位生成季鏻盐，然后通过镍催化脱芳基形成完全非对称叔膦的方法（图1c上）。兰州化学物理研究所吴立鹏课题组使用Katritzky盐（苄基吡啶盐）和苯基膦通过光氧化还原催化构建C−P（III）键，生成含苄基的完全非对称叔膦（图1c下）。
图1. 通过亲核取代、过渡金属催化或光催化合成叔膦。图片来源：
Org. Lett.
氯代芳烃是一类重要的有机合成原料，具有种类多、产量大、价格低等优势。已报道的氯代芳烃大约有610万种，远超芳基溴和芳基碘。此外，氯代芳烃化学性质稳定，有利于它们的运输和处理，使它们成为理想的芳基化试剂。然而，Ar−Cl键强度极高，可达400 kJ/mol，其裂解通常需要苛刻的反应条件。目前仅有两篇文献中分别有一例活化的氯代芳烃（含有强吸电子基团）在超过100°C的高温下与对称的仲膦发生偶联的报道。但未活化的氯代芳烃与仲膦偶联构建完全非对称叔膦的方法尚未有人报道。此外，仲膦在空气中极易被氧化，且在反应体系中生成的叔膦产物可能会与金属催化剂配位阻碍目标反应进行。因此，利用廉价易得的氯代芳烃作为芳基化试剂与仲膦偶联合成高价值的叔膦具有较大的工业应用价值，同时也面临着巨大的挑战。
近年来，有一些课题组致力于富电子膦配体的开发设计，用于提高金属催化剂的氧化加成速率从而实现惰性键的活化。波鸿鲁尔大学Viktoria H. Gessner课题组报道了一种叶立德型配体：YPhos，它有效地促进了钯催化剂对Ar−Cl键的活化。YPhos已经成功应用于Buchwald−Hartwig偶联构建C−P键，以及Nigishi偶联，Hiyama偶联等构建C−C键。鉴于Pd/YPhos体系的催化性能以及作者对惰性键活化的兴趣，作者想要使用Pd/YPhos体系催化氯苯在温和的条件下与仲膦反应，从而实现C−P(
III
)键的构建以得到非对称叔膦。
作者最初选用氯苯（
1a
）与二苯基膦（
2a
）作为模板反应，首先选用Pd(dba
)
2
作为催化剂，keYPhos作为配体，
t
B
uOK作为碱，THF作为溶剂，在50 ℃、
N
2
保护的条件下反应20小时，成功以35%的产率得到了产物。通过考察催化剂，配体，碱以及溶剂等条件，确定了最佳反应条件：二苯基膦（0.20 mmol），氯苯（0.30 mmol），Pd(dba
)
2
（2.5 mol%），keYPhos（2.5 mol%），
t
B
uOK（0.40 mmol）在DMA（2.0 mL）中于50℃下在氮气保护中反应20小时，最终产率为83%。
在得到最佳反应条件后，作者探索该方法对于不同氯代芳烃合成叔膦的普适性。如图2所示，含有供电子基团的氯代芳烃，包括甲基（
3b
、
3p
和
3r
）、叔丁基（
3c
）、苯基（
3d
）、甲硫基（
3e
）、三甲基硅基（
3f
）、烯基（
3m
）和
N,N
-二甲基氨基（
3s
）取代基，都能以45−87%的产率顺利形成目标产物。此外，具有吸电子基团的氯代芳烃，如氰基（
3h
）、酯（
3i
）、三氟甲基（
3j
）、羰基（
3k
,
3l
）和氟取代基（
3t
）均能以46%-90%的产率转化为目标产物。值得注意的是，氯代杂芳烃（包括吡啶和苯并恶唑）也能在反应体系中适用（
3w, 3x, 3y
）。作者发现
3p
比
3b
的产率低，可能是受到位阻的影响。当使用1,4-二氯苯作为原料时，得到的是1,4-双（二苯基膦基）苯（
3o
）。当使用1-氯-3，5-二甲基苯（
1u
）作为底物时，观察到
2a
剩余，导致
3u
的产率仅为32%。
图2. 氯代芳烃底物范围。图片来源：
Org. Lett.
接下来作者考察了仲膦的底物范围，由于仲膦在空气中不稳定，其分离提纯比较困难，为了解决这一问题，作者使用仲膦氧化物作为起始原料原位还原成相应的仲膦，之后使用作者的方法在一锅中与氯代芳烃偶联合成非对称叔膦。作者筛选了一系列还原方法，最终找到了一个与偶联反应兼容的条件。使用HBpin为还原剂，THF为溶剂，室温下反应4小时，即可将仲膦氧化物还原得到相应的仲膦并用于与氯代芳烃偶联。如图3所示，含有给电子基的仲膦，包括甲基（
5a、5d、5f、5h
），苯基（
5b
），甲氧基（
5c
）都能得到相应的三芳基膦产物产率40%-74%。而且含有三氟甲基（
5e
）的仲膦也能得到相应的叔膦，但是产率有所降低（38%）。当作者直接使用二环己基膦作为底物时能以95%的产率得到相应的叔膦。
随后，作者合成了一系列非对称仲膦氧化物，然后将这些非对称的仲膦氧化物原位还原为相应的仲膦，并与4-氯甲苯（
2b
）一锅偶联得到了完全非对称的叔膦。仲膦的芳基上含有给电子基，如甲基（
5l、5m、5o、5p
），苯基（
5k
）都能得到相应的完全非对称叔膦，产率48-68%。但是仲膦的芳基上含有三氟甲基时只能以较低的产率得到相应的叔膦。鉴于二环己基膦能成功与氯代芳烃偶联，作者对含有烷基的非对称仲膦的适用性进行了探索，无论是带有直链烷基（
5q、5r
），支链烷基（
5u
），还是环烷基（
5s
）的仲膦都能得到相应的完全非对称叔膦，产率33-72%。
图3. 仲膦底物范围。图片来源：
Org. Lett.
为了验证该方法的实用性，作者将其应用于合成一些Buchwald型的市售配体，以良好的产率得到了Cy-JohnPhos（74%），DavePhos（75%）以及市售的手性恶唑啉配体(
S
)
t
B
u-Phox（69%）。此外，作者还将该方法应用于市售配体的改性（图4b），得到完全非对称的叔膦配体（
8d
和
8e
）。该方法还被应用于简便快捷的合成发光材料sTPP（图4c）。此外，克级规模（5 mmol）的放大实验以82%（1.07 g）的产率得到了
3a
，同样证明了该方法的实用性。
图4. 方法应用于合成配体及发光材料。图片来源：
Org. Lett.
为了研究反应机理，作者进行了竞争性和平行实验（图5a, 5b），推测氧化加成是决速步骤。在机理研究及前人报道的基础上，作者提出了可能的反应机理（图5c）。首先Pd(dba
)
2
与keYPhos配位，原位生成Pd（0）配合物A。随后，A对Ar−Cl键氧化加成得到中间体B，接下来二苯基膦在碱的作用下失去一个质子，并进行配体交换得到中间体C，最后中间体C还原消除得到目标产物，Pd（0）配合物A再生并参与下一个催化循环。
图5. 机理研究。图片来源：
Org. Lett.
总之，作者开发了一种通过Pd/keYPhos体系在温和条件下催化氯代芳烃与仲膦偶联合成叔膦的方法。该方法使用廉价易得的大宗商品氯代芳烃作为反应物，无论是给电子还是吸电子基取代的氯代芳烃以及氯代杂芳烃，都可以与仲膦偶联形成C−P（III）键，以中等到优异的产率得到非对称的叔膦，且能兼容多种官能团，例如酯、酮、氰基、胺、烯烃、卤化物和甲硅烷基等。该方法不仅能够合成非对称三芳基膦，而且能合成带有芳基和烷基的完全非对称的叔膦。此外，该方法被应用于市售配体Cy-JohnPhos、DavePhos、
t
B
u-Phox以及一种三芳基膦基发光材料(sTPP)及其类似物的制备，并且成功进行了克级实验，进一步证明了这种方法的实用性。
