面对未知领域新型抗体药物的快速发展，机遇与挑战并存，华人抗体协会2024年年会，将于2024年5月11日（周六）在美国马萨
诸塞州剑桥市(Cambridge, MA)召开，年会主题为：Beyond Borders: Advancements in Antibody-Based Therapeutics in Uncharted Territories。详情参见：详细Agenda：
欢迎参加华人抗体协会2024年年会
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作为骨髓和外周血中数量和比例最多的免疫细胞，中性粒细胞是机体天然免疫的第一道防线。当感染发生时，外周血中大量中性粒细胞受到感染部位趋化因子的召唤，从血管中渗出进入感染部位迅速发挥功能。
最近一二十年，免疫学突飞猛进，对多种免疫细胞的认知都有了质的飞跃。然而由于中性粒细胞寿命短且成熟后无法继续增殖，难以体外培养，对其研究相对滞后。
中性粒细胞历来被认为是一种同质的、短暂的群体。然而随着多组学技术的应用，在研究肿瘤微环境免疫图谱的过程中，多篇文章关注到肿瘤中性粒细胞，报道了肿瘤微环境中存在多种中性粒细胞状态，其成熟度、表面标记物表达和转录谱各不相同。尽管有一些文章认为肿瘤中存在一些能够抑制肿瘤生长的中性粒细胞，但大家共同的认知还是肿瘤中绝大多数中性粒细胞促进肿瘤生长。那么，多种中性粒细胞状态代表的异质性表型，与促肿瘤生长的同质性功能之间是如何协调的，目前没有观点能够解释，这就限制了以中性粒细胞为治疗靶点的可能性。近期发表在Sicence杂志上的一篇文章就聚焦了这个问题
[1]
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研究选取了小鼠原位胰腺癌模型来开展试验。之所以选择胰腺癌，是因为胰腺癌中中性粒细胞的数量和比例都比较高
[2]
。对来自小鼠胰腺癌原位模型中的不同器官和肿瘤的中性粒细胞进行了ScRNA-Seq和ATAC-Seq，并结合空间组学鉴定出肿瘤中性粒细胞的独特分群。
ScRNA-Seq测序结果表明中性粒细胞在肿瘤中形成了三个与其他组织器官不同的独特簇T1, T2和T3。它们在表观遗传和转录组上与骨髓、脾脏和血液中的中性粒细胞有明显差异。其中T1在成熟度上对标未成熟的中性粒细胞，T2则是成熟的中性粒细胞，T3是肿瘤独特的一种中性粒状态，其成熟度是一种混合状态。从发育轨迹来看T1和T2中性粒细胞都可以进一步重编程，融合为终末分化的T3中性粒细胞状态。
在肿瘤中出现的独特的细胞表型，是肿瘤微环境对细胞的影响，环境对细胞的表型的影响通常通过表观遗传修饰来实现。作者对来自对照小鼠和荷瘤小鼠的不同组织的中性粒细胞进行了ATAC-Seq。结果显示，无论是未成熟还是成熟的肿瘤中性粒细胞都与其他组织中相应的中性粒细胞亚群分开聚集，表明肿瘤微环境中的信号在浸润的中性粒细胞中引起了特定的染色质可及性变化。在肿瘤中性粒细胞中，T3中性粒细胞上调的基因相关的染色质可及性增加，包括与缺氧、糖酵解和血管生成相关的基因，如Vegfa和Hk2。
GO分析也表明T3中性粒细胞差异表达的基因主要富集于细胞应激、血管生成和生存的通路，包括对缺氧、氧化应激和糖酵解的反应，这表明它们对肿瘤环境具有适应性，具有很强的促肿瘤作用，也预示其定位在肿瘤核心缺氧区域。
参考单细胞测序的结果，研究者使用多参数流式细胞术方法，筛选来自小鼠胰腺癌肿瘤的免疫细胞的249个细胞表面标志物。然后，对所有捕获的细胞进行聚类，并评估所有测试标记物的共表达模式，综合考虑这些蛋白在肿瘤内各种免疫细胞间的表达差异，以及不同组织间中性粒间的表达差异，最终确定dcTRAIL-R1为肿瘤内T3亚群的特异marker，而CD101的表达能够区分T1与T2两种状态。因而通过CD101和dcTRAIL-R1两个标志物可以将肿瘤特异性的3群中性粒细胞标记出来，方便进一步深入地研究探索。
ATAC-Seq和GO分析都预示肿瘤特异T3中性粒细胞在肿瘤中的分布可能有空间特异性。空间转录组学和成像循环染色技术的结果证实了这种空间分布的特异性，T3中性粒细胞更多的分布在肿瘤核心区域的缺氧和糖酵解生态位。
肿瘤特异的T3中性粒细胞获得了一些独特的表型，首先相较于外周中性粒细胞，肿瘤中的中性粒细胞寿命延长。
其次，肿瘤特异的T2、T3中性粒细胞会分泌表达大量的VEGFa，T3中性粒细胞还具有强大的血管生成能力，触发血管生成，以维持肿瘤核心的氧气和其他营养物质供应，从而促进肿瘤的持续生长。
独特的表型使得靶向中性粒细胞抑制肿瘤生长成为可能。研究者通过靶向
VEGFa
有效抑制了
T3
中性粒细胞引起的肿瘤生长。
而靶向T3中性粒细胞的独特标志物dcTRAIL - R1也能够通过阻断T3中性粒细胞，降低T3共注射肿瘤的肿瘤生长。
通过小鼠胰腺癌模型得到的表型，研究者在体外和体内体系中进行了验证。并且通过大量文献比对和数据库调研发现肿瘤中特异的T3中性粒细胞这个概念具有普适性，在其他类型的小鼠肿瘤模型以及人的胰腺癌数据和人其他癌症的数据中都能够得到印证，是一个跨物种和瘤种的广泛存在的概念。这使得靶向T3中性粒细胞治疗癌症的策略有现实的意义。
之前也有通过靶向中性粒细胞来抑制肿瘤生长的尝试，例如通过阻断中性粒细胞肿瘤局部招募，通过阻断CD47-SIRPα抗体限制中性粒细胞向肿瘤部位的迁移；或者通过使用选择性的抗Ly6G方法消耗中性粒细胞，这些方法表现出一定的治疗效果，但由于对中性粒细胞的特异性不够强，往往有各种问题，例如使用Ly6G的方法也被证明可以清除其他免疫细胞，如单核细胞和CD8+T细胞亚群。另一个通过靶向TRAIL-R2抗体选择性降低低密度中性粒细胞，而不影响其他外周血髓细胞和淋巴细胞，也不具有剂量限制毒性。但这种选择性消耗与无进展生存期的长度呈负相关。且中性粒细胞下降是短期的，不能维持超过28天。目前，这个药物的临床开发基本处于停滞状态
[3]
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这篇文章提供了另一个更加特异性的蛋白dcTRAIL-R1，使得特异性靶向肿瘤中真正的促瘤中性粒细胞亚群成为可能，为改善肿瘤微环境提供了新的思路。
[1].
Ng MSF, Ng LG, et al.
Deterministic reprogramming of neutrophils within tumors. Science. 2024 Jan
12;383(6679):eadf6493.
[2].
Wu Y, Gao Q, et al. Neutrophil
profiling illuminates anti-tumor antigen-presenting potency. Cell. 2024 Mar
14;187(6):1422-1439.e24.
[3].
Tam
á
s N
é
meth
，
Neutrophils
as emerging therapeutic targets
，
Nat Rev Drug Discov. 2020 Apr;19(4):253-275.
面对未知领域新型抗体药物的快速发展，机遇与挑战并存，华人抗体协会2024年年会，将于2024年5月11日（周六）在美国马萨诸塞州剑桥市(Cambridge, MA)召开，年会主题为：Beyond Borders: Advancements in Antibody-Based Therapeutics in Uncharted Territories。
协会希望作为加速抗体药物研发的平台，积极助力全球抗体类药物的研发。本次年会将全方位聚焦创新抗体的前沿方向，关注未知领域相关抗体药物的进展，把握全球抗体药物创新研究的机遇。
目前已经确定将出席本次年会的演讲嘉宾包括:
Dr. Gordon Freeman
(Professor of Medicine, Dana-farber cancer institute, Harvard medical school)
、
Dr. Mitchell Ho/何苗壮
（Senior Investigator, National Cancer Institute，华人抗体协会董事和顾问委员会主席，华人抗体协会旗下期刊Antibody therapeutics创刊主编）、
Dr. Zhiqiang An
(Vice-president of drug discovery, UThealth Houston)
、
Dr. Cheng Liu
（Founder, President and CEO, Eureka Therapeutics）
Dr. Janice Reichert
（COO, The Antibody Society, Inc.）、
Dr. Yu Qiu
(Head of AI Innovation - Antibody, Digital Biologics Platform (DBxP)/Large Molecule Research, Sanofi）、
Dr. Man-hee Suh
（CTO, Kactus Biosystems）
、
Dr. Marie Zhu
(CTO, WuXi XDC)以及三位年会墙报获奖者（2024年会墙报投稿见
距离投稿截止还剩2周 | 2024年华人抗体协会年会Poster Presentation
），以及新增加的演讲嘉宾
Dr. Yang Liu
(Founder, Chairman and CEO)，他们将带来创新抗体和CMC生产技术方面的技术报告，将聚焦于前沿领域的热点话题进行讨论，更多重量级演讲嘉宾仍在邀请确认中。
2024年5月11日(星期六)
Boston Cambridge Marriott Hotel
50 Broadway, Cambridge, MA 02142
自即日起，华人抗体协会2024年会
启动
On-line注册，相关注册方式如下，请访问：https://chineseantibody.org/meetings/meeting-2024-annual-conference-2657/，或扫描以下二维码，或点击文末左下角原文链接。
学生（students, post-docs, research associates, etc.）会议
注册费 $15，
会员会议注册费 $30，非会员会议注册费 $50，；
学生晚宴注册费
$100，
会员晚宴注册费 $100，
非会员
晚宴注册费 $150；
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所有参会人员需要提前登记注册，参会人数和晚宴人数有限，请大家及早注册，若达到接待上限人数，注册将自动关闭。
最后，再次诚邀各位参加华人抗体2024年会，更多关于年会详请，请关注华人抗体协会公众号及官方网站后续更新。
