▎药明
康德/报道
编者按：
本月初，美国FDA批准了阿斯利康（AstraZeneca）的Imfinzi（durvalumab）上市，治疗膀胱癌。很多人都注意到，这是美国FDA历史上批准的第五款PD-1/PD-L1通路的单克隆抗体（单抗）新药，但意识到它是今年第五款上市的单抗新药的人，可能就没有那么多了。自2015年以来，美国FDA已经批准了20多款抗体新药，这也说明在当下这个时代，抗体药物将起到越来越重要的作用。今日，我们结合行业知名博客LifeSciVc的资讯，为大家回顾一路以来，抗体药物在生物技术与医药行业内的发展故事。
那些熟知行业研发生产率的资深人士们一定知道，抗体药物的表现远优于药物平均水平。
2014年，《Nature Biotechnology》发布了一篇详细的综述，探讨了临床药物的研发成功率。大量数据表明，小分子新药获批通过IND的成功率约为7.6%，而单抗新药的成功率约为14.1%，近乎翻倍。此外，在非肿瘤治疗领域，单抗新药的上市成功率更是高达19.3%。尽管在总体上，约有80%-85%的单抗药物会折戟于临床开发阶段，但行业内的成功案例，已足以表明这类药物的潜力。
要勾勒出单抗新药的研发全景，我们有必要了解下它的历史背景。
早期，单抗新药来源于老鼠的免疫接种
——史上首款获批的单抗新药Muromonab-CD3就是如此。由于这些抗体蛋白属于“异种”，它们有着很高的免疫原性。所以当这些单抗进入人体后，会诱使人体产生针对这些抗体的抗体（即人抗鼠抗体）。这些人体内新生的抗体会中和单抗药物，让它们失效。因此，自上世纪80年代以来，人们就开始尝试在抗体序列中提高来源于人体的序列比例，试图降低这些单抗的免疫原性。在这一设想下，
人们开发出了“嵌合抗体”
，即包含了老鼠抗体可变区和人类抗体恒定区的抗体。这固然是一大进步，但人们随后发现，
这些嵌合抗体的免疫原性依然不够低
。
人源化技术的诞生终于让老鼠抗体的免疫原性得到了控制
——通过限制可变区上互补性决定区（即抗原抗体结合的部位）中的鼠类序列，人源化的抗体比嵌合抗体的免疫原性要更低。而全人源的单抗更是完全用人类的遗传信息来编码抗体。尽管没有决定性的证据表明全人源的单抗的免疫原性风险更低，一些观察结果却支持这一论断，很多人也更喜欢这样的抗体。
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嵌合（右上）、人源化（左下）和全人源（右下）单克隆抗体。人源部分为红色，非人源部分为蓝色。（图片来源：wikipedia）
尽管非完全人源化的抗体依旧将在未来占据重要的一席之地，
全人源的抗体正在变得越来越常见。
自从Humira这首款全人源的单抗在2002年获批以来，
美国FDA已经批准了23款全人源的单抗，占到了市场上所有单抗的40%。
2015年至今，21款单抗中有11款是全人源的抗体。而在2017年获批上市的5款抗体中，更有4款是全人源抗体。这或许也反映了未来单抗发展的趋势。
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FDA批准的全人源单克隆抗体及其使用的技术（图片来源：福布斯）
从研发手段来看，我们可以从两种常见的方法里获得全人源化的抗体。
第一种方法是小鼠免疫平台，
让小鼠表达人类抗体的可变段、多样段和连接段序列（VDJ antibody sequences），并对它们进行免疫接种；
第二种方法
是“噬菌体展示”
（phage display），在大规模的抗体库中进行筛选。这两种技术平台都各有利弊。对于第一种方法来说，它能利用多样性、表达量与稳定性等体内因素来助力筛选，但它的抗原性可能激发免疫反应，成为一个问题。此外，在研究人员需要进行反向筛选的情况下，这些小鼠也不易构建。而第二种方法则基本上与第一种方法截然相反。
从目前的数据来看，FDA批准的23款全人源抗体中，
有近乎四分之三使用的是小鼠免疫的手段
，其中使用Medarex公司开发的UltiMab技术的获批抗体达到了10款，这包括了重磅免疫疗法药物Nivolumab（商品名Opdivo）。
这一现象可能是由于在研发的过程中，
“噬菌体展示”技术带来的抗体其不确定性更大一些。
2017年，麻省理工学院（MIT）的知名教授Dane Wittrup与同事们发表了一篇详尽的论文，统计了大量抗体在临床研发上的数据，并评估了这些抗体的粘性（自我结合与交叉结合能力）、疏水性、蛋白复合体形成能力、热稳定性、以及重组表达的水平。利用目前已上市的抗体，研究人员制作了一系列“标准曲线”。一旦某一个抗体的数据位于该曲线
最差的10%
范围内，研究人员就为它做一个标记。研究发现，
比起已获批上市的抗体，处于2期临床试验的标记数要多得多
，这很容易理解。在新药研发的过程中，在研药物的一些特性，总是逐渐变得越来越好。然而有趣的是，研究也发现，利用“噬菌体展示”技术带来的抗体，被标记的概率显著高于从哺乳动物体内获取的抗体。
▲抗体研发数据分析（A）根据临床状态分析抗体标志数（B）根据临床进展分析抗体标志数（C）根据技术来源分析抗体标志数（图片来源：PNAS)
但这同样尚无定论。
从新药上市获批的结果上看，这两种方法并没有显著的差异。
2008年，Medarex公司的Nils Lonberg博士（现任百时美施贵宝肿瘤学开发部负责人）撰文，评估了当时位于临床阶段的64款全人源化抗体。如今我们发现，无论是采用动物免疫的手段，还是“噬菌体展示”的手段，
这些抗体的研发成功率都差不多——大约一半的研发项目被终止，四分之一的抗体获批上市，剩下的仍在研发中。
此外，无论是哪一种方法，都已经从实际效果上证实了它的有效性。举例来说，阿斯利康近日获批的抗PD-L1抗体
durvalumab
