主要观点总结
本文介绍了人体免疫多态性的产生机制及其对不同因素的反应。包括遗传、衰老、性别和环境因素如何驱动免疫变异，以及这些因素如何影响免疫系统的多态性。文章还讨论了不同疾病与免疫变异的关系，以及营养和污染物对免疫反应的影响。
关键观点总结
关键观点1: 红皇后假说（Red Queen hypothesis）提出免疫系统与病原体之间的军备竞赛导致免疫系统的进化，呈现多态性。
竞争物种之间的进化军备竞赛导致人体免疫系统差异的产生，人体免疫系统为了对抗病原体优势而进化出新能力。
关键观点2: 遗传、衰老、性别和环境是驱动免疫变异的四个主要因素。
这些因素导致免疫系统的多态性，影响个体对疾病的抵抗力和疫苗接种的反应。
关键观点3: 遗传变异是免疫变异的一个重要驱动因素，包括中位遗传力和跨种族分析。
例如，IL-7的错义变异与南亚人淋巴细胞计数增加有关，这种影响在其他人群中被掩盖。
关键观点4: 剪接变异被确定为免疫激活后增加的另一个变异来源。
选择性剪接的遗传决定因素在很大程度上独立于基因调控的遗传决定因素，依赖于环境或在免疫刺激的环境中改变剪接。
关键观点5: 性别对免疫变异的影响在临床实践中非常显著，包括基线细胞特征的改变和对疫苗接种的不同反应。
性激素是性别相关的免疫差异的另一个主要来源。
关键观点6: 环境因素如营养和污染物能够导致免疫变异。
营养充足的健康饮食对于正常的免疫反应至关重要。而污染物如颗粒物和工业化学物质能够导致免疫变异。
正文
人体免疫的多态性是免疫治疗面对的重要挑战之一，导致免疫治疗响应率及免疫治疗引起免疫相关副作用的差异，因而有必要更多的了解人体免疫多态性产生的机制。
芝加哥大学进化生物学家L. van Valen提出著名的
红皇后假说
（Red Queen hypothesis）：竞争物种之间出现进化的军备竞赛。人体免疫系统和病原体的竞争中，当病原体适应并利用一个固定的生态位时，免疫系统进化出新能力，以获得对抗病原体优势，机体免疫系统开始出现差异（variation），呈现多态性（Diversity）。（病毒又何尝不是呢？）。多态性即体现出免疫系统对于竞争环境的积极反应，另外一个角度也说明，免疫系统并没有全部达到最优状态，而且个体之间存在着更多的变异，呈现群体的多态性。
遗传变异是免疫变异的一个重要驱动因素。免疫变异的中位遗传力为37%（范围在0%到79%之间），尤其是
细胞因子通路
。
Cell 2020年发表了一篇由100多个作者单位参加的超大的GWASs研究（血液细胞），观察到免疫修饰变异与自身免疫性疾病风险变异的共定位，跨种族分析，IL7的错义变异与南亚人淋巴细胞计数增加有关，这种影响在其他人群中被掩盖。变异增加了IL-7的分泌，而IL-7是T细胞生存活化的重要细胞因子。（延伸阅读：
IL-7/IL-7R：淋巴细胞发育-淋巴瘤-实体瘤-炎症疾病-药物开发
）。
这些GWASs已经鉴定出了95个与免疫表型相关的位点，其中28%已被不止一项研究报道。
剪接变异
被确定为免疫激活后增加的另一个变异来源。选择性剪接的遗传决定因素在很大程度上独立于基因调控的遗传决定因素，依赖于环境或仅在免疫刺激的环境中改变剪接。
人类白细胞抗原
( human leukocyte antigen，HLA)位点是人类基因组中最具遗传多样性的基因，该些位点与多种免疫疾病相关（包括感染性和自身免疫性）。包括已知的1型糖尿病风险等位基因HLA-DRB1，影响先天免疫细胞表面表达HLA-DRB1，以及与适应性免疫细胞中共刺激分子表面表达相关。HLA基因型和多种免疫相关疾病相关，如下表。
衰老是免疫变异最有力的驱动因素之一，驱动全身炎症，远离初始淋巴细胞表型，放大了现存变异。
随着时间的推移，环境暴露累加，免疫衰老累积。造血干细胞活性降低、谱系分化改变、胸腺退化、抗病毒反应减弱、白细胞磨损或突变积累。
关键的基因突变包括体细胞突变和嵌合性染色体畸变（mosaic chromosomal alterations, mCAs），如缺失、重复和杂合性缺失。最近的一项大型研究描述了扩大的mCA克隆如何随着年龄的增长而增加。
Nat. Med. 2021，27, 1012–1024
mCAs与白细胞数量的改变相关，并显示出与感染严重程度（如COVID-19）显著相关。
Nat. Med. 2021，27, 1012–1024
性别对免疫变异的影响，在临床水上非常显著。妇女和男性在患免疫相关疾病的风险方面存在差异，包括与自身免疫和病毒感染有关的风险。
与性别最一致的关联是基线细胞特征的改变和对
疫苗接种的不同反应
。
Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 33, 577–599 (2017).
x编码的
TLR7
在女性中双等位基因表达，这导致浆细胞样树突状细胞诱导更高水平的I型干扰素，而B细胞更倾向于
IgG类转换
。
性激素
是性别相关的免疫差异的另一个主要来源。流感疫苗的抗体应答与女性血浆雌二醇浓度呈正相关，与年轻男性血浆睾酮呈负相关。性激素的研究由于与年龄的交集而变得复杂，因为雌二醇、孕激素和睾酮水平一生都会波动。
充足的营养
对于正常的健康免疫反应至关重要。严重的营养不良会导致免疫缺陷，特别是儿童。然而，尽管有许多说法，但仍不清楚正常的饮食变化如何直接影响免疫反应，或饮食是否通过间接复杂的影响来介导其影响，如微生物组多样性的改变、体重或相关的炎症效应。（延伸阅读：
微生物与人类（Nature Review的图不错）
）。
最近一项对18项益生菌补充研究的荟萃分析发现，它们对健康成年人的免疫力的影响有限，而一项小规模研究确定发酵食品可以减少炎症标志物。尽管如此，仍有证据表明关键饮食成分的免疫调节作用。
缺铁在来自低收入国家的婴儿中普遍存在，并已被证明对T细胞和B细胞反应的发展很重要。一项关于婴儿缺铁症的回顾性研究发现，补充铁可改善对麻疹疫苗接种的反应，铁的生物利用度对于有效的B细胞反应是必要的。
对于其他常量营养素，有证据表明膳食
盐
的重要性，显著影响TH17免疫。高盐饮食与单核细胞自身免疫风险增加和线粒体功能降低有关。体外和小鼠实验已经确定TH17细胞增加是高盐与自身免疫的潜在机制，得到了盐丢失管病患者TH17缺陷和小规模挑战实验的支持。
维生素D
对许多生理过程都很重要，使用安慰剂对照、随机干预研究有助于确定哪些免疫途径受到影响。
食品、家庭和工作环境中颗粒物污染物和工业化学物质能够导致免疫变异。颗粒物引起TH17极化，芳基烃促进TH17反应中的作用，柴油尾气暴露，表明IgE介导的反应。
具有代表性的环境亲电分子（1、2-萘醌、甲醛、巴豆醛、丙烯醛、甲基汞和镉），低剂量或急性暴露于环境亲电污染物(E)会改变传感器蛋白(例如KEAP1)的硫醇化，并激活效应分子(例如NRF2)，从而导致稳态的维持。高剂量或长期暴露于环境亲电试剂会导致非特异性的损伤或异常的信号转导，从而导致内稳态维持失败，产生免疫毒性。
