18世纪80年代，爱迪生发明了电灯座和开关，由此开创了用开关控制电路的历史。事实上，在日常生活中，开关无处不在，甚至演变出触控、声控和光控等激活方式，以响应特定刺激而作出反应。
开关的的触发得益于其内部精巧的设计，这一过程涉及多个状态的转换。有趣的是，在自然界中，天然蛋白质通常具有多种构象状态，从而实现活性转换或形成蛋白复合物以响应酶、细胞受体、信使分子的刺激。从这一点来看，如果能设计出一种蛋白质开关，使其可以像电路开关一样在特定的情况下触发激活，那就能在微观的尺度下控制生命过程。
2024年8月14日，蛋白质设计先驱、华盛顿大学 David Baker 教授团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：
De novo design of allosterically switchable protein assemblies
的研究论文。
该研究利用人工智能（AI）来实现全新蛋白质的从头设计，这些从未存在于自然界中的特殊蛋白可以可靠且准确地通过构象变化来控制组装和拆卸。研究团队设计了各种各样的动态蛋白质排列，为可触发的递送系统、生物传感、细胞反馈控制电路等领域的应用提供了路线图。
蛋白质功能的变构调节，其中效应物与蛋白质的结合触发远处功能位点的构象变化，在代谢和细胞信号传导的控制中发挥核心作用。事实上，如何设计出能够响应特定的分子信号并改变其结构以发挥作用的蛋白质一直是蛋白质工程的长期目标。
然而，从历史上看，具有变构调控功能的工程蛋白质依赖于偶联自然界的现有蛋白质，这限制了其功能的多样性。相比之下，从头设计的蛋白质扩展了自然进化以前未探索过的属性库，从而为蛋白质功能的更可控性控制打开了大门。
在这项研究中，在经典的 Monod-Wyman-Changeux（MWC）协同性模型的启发下，David Baker 团队研究了通过多肽可切换铰链模块与蛋白质界面的刚体耦合来重新设计变构，从而指导替代寡聚物状态的形成。
图｜构建可切换低聚物的设计策略
通过该团队之前开发的人工智能软件，研究团队从头设计出全新的、特殊的蛋白质，它们可以进行组合和拆卸，可用于生成各种各样的变构可切换系统，包括响应肽结合的环状结构和经历效应诱导拆卸的笼状结构。环状结构组装后触发生物传感应用，笼状结构可用于设计释放药物的递送载体。
简单来说，这一AI设计的蛋白质开关是一个“铰链”系统：在没有效应肽的情况下，这些蛋白质是棒状的；当它们与特定配体结合时，它们构象发生改变——变成“V”形，进而形成一种环状结构。
图｜通过AI从头设计在组装状态之间切换的蛋白质
研究团队进一步通过体外实验验证了这些AI设计的新型蛋白质的动力学。体积排阻色谱法（SEC）、质量光度法和电子显微镜显示，这些变构蛋白组装体在存在和不存在肽效应子的情况下都与设计模型非常相似。
图｜变构控制的循环组件的设计
更重要的是，环状结构表现出额外的特性，例如协同性。在这类具有协同效应的蛋白中，一个配体分子的结合增强了其他配体的结合亲和力从而产生快速的、类似开关的反应，这对于精确控制至关重要。这种现象在天然蛋白——血红蛋白中存在，从而在肺部快速捕获氧气。
论文第一作者 Arvind Pillai 博士表示，通过AI从头设计生成的蛋白质与任何天然蛋白质的序列相似性都非常低，它们可以响应刺激进行组装和拆卸，为未来的生物技术铺平了道路，这些生物技术甚至可能与自然界的复杂性相媲美。
