父亲节快乐！Nature重大发现：胎儿免疫系统与成人大不同

6月14日，发表在Nature上的一篇题为“Human fetal dendritic cells promote prenatal T-cell immune suppression through arginase-2”的论文证实，胎儿的免疫系统比先前认为的要更加活跃，且与成人免疫系统有很大的不同。该成果有望帮助研究人员更好的理解某些类型的流产以及早产儿中致命的免疫反应。同时，这一发现连同越来越多的文献正改写着教科书的观点。

1传统观念

Karolinska研究所的免疫学家Jakob Michaelsson说：“在一般的教科书中，你会看到，胎儿免疫系统没有响应（non-responsive）的观念仍在盛行。”

事实上，胎儿的免疫系统在子宫中发育面临着一个难题： 一方面，它不得不为出生后能够攻击危险的病原体（通过将自己的细胞与“入侵者”的细胞区分开来）做好准备，另一方面，在出生之前，它需要避免攻击母亲（母亲的细胞也是“外来的”）。

2重要发现

为了更好地了解胎儿免疫系统是如何发展的，科学家们对来自近100例流产（在妊娠期第14-22周进行）的组织进行了研究。结果发现，胎儿在怀孕的第13周就有了功能性的树突状细胞。这类细胞能识别入侵者，并向其它免疫细胞发出攻击信号。

具体来说，树突状细胞通常会发出信号，增加另一种免疫细胞——T细胞——的增殖。然后，T细胞发挥攻击入侵者的作用。

激活调节性T细胞

当研究人员将胎儿树突状细胞添加到成人免疫细胞混合物中时，它们激活了超出正常数量的调节性T细胞（T regulatory cells）。这类细胞能够使T细胞的生产受到控制，抑制免疫反应。这表明，树突状细胞可能会阻止胎儿对母亲的细胞产生反应。

The developing immune system has a built-in control mechanism that prevents it from attacking the mother’s cells.

研究还证实，在相似的培养条件下，成人树突状细胞诱导的调节性T细胞较少，杀伤性T细胞更多。此外，胎儿树突状细胞还会抑制成人树突状细胞诱导杀伤性T细胞的能力。

事实上，先前的研究曾在9周的胎儿中发现了T细胞和自然杀伤细胞。“但树突状细胞的发现尤其重要。因为这类细胞精心安排了免疫反应。没有它们，机体就无法靶向特定的外来物。”Michaelsson说。

一种关键酶的差异

除了对不同种类T细胞的调节作用存在差异，科学家们还发现，与成人树突状细胞相比，胎儿树突状细胞中有特有的基因被激活了。胎儿细胞产生了大量的精氨酸酶-2（arginase-2，一种分解L-精氨酸的酶）。L-精氨酸是产生TNF-α的关键组成部分。TNF-α会触发一种对抗“入侵者”的状态，即炎症。而当TNF-α数量减少时，免疫系统反应的“攻击性”会降低。

该研究的共同通讯作者Florent Ginhoux说：“胎儿的免疫系统是完全激活的、能够对做出反应的，但同时，它也有内置的‘刹车’。”

未参与这一研究的加州大学旧金山分校的Mike McCune说：“人们越来越认识到，胎儿免疫系统并不像从前认为的那样：不成熟或不起作用。反而，这类特殊的免疫系统实际上功能非常强大，且与成人免疫系统截然不同。”

该研究的共同通讯作者Florent Ginhoux

3下步计划

Ginhoux及其研究小组希望进一步探索这些功能差异。他说：“我们的目标是绘制出胎儿免疫系统的单细胞图谱。我们希望能够描绘出不同发育阶段的整个系统图，为早期、中期以及晚期的胎儿免疫系统提供了一个完整的注释。”

不过，伦敦帝国理工学院的John Tregoning认为，这一目标是非常困难的。与出生时胎儿组织的发育时间相比，这篇Nature论文中研究的胎儿组织依然是相对早期的。考虑到获取组织样本的困难性，想要研究更后期的胎儿免疫发育充满挑战。

4应用前景

Ginhoux和他的同事指出，高水平的TNF-α在某些类型的流产、妊娠糖尿病和坏死性小肠结肠炎中很常见。调节arginase-2通路可能会帮助更好的理解以及治疗这些疾病。

Jerry Kok Yen Chan是这项研究的另一共同通讯作者。对他来说，理解胎儿的免疫系统对实现他的一个目标非常重要，即，开发用于治疗发育胎儿遗传病的干细胞疗法和基因疗法。

此外，Michaelsson认为，这一研究表明，胎儿免疫系统的一部分在发育相当早期阶段就已经‘到位’了。胎儿细胞控制免疫反应的能力相当强。利用这种‘超能力’有望为治疗成人自身免疫疾病带来新方法。

参考资料：1）A fetus needs to defend itself against foreign bodies—so how does it avoid attacking its mother?

2）Fetal Immune System Operational by Second Trimester

3）Eye-opening picture of fetal immune system emerges