【前沿精粹 092】聚ADP-核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂治疗前列腺癌的最新进展和未来发展

引言

引言

• 在早期的临床研究中，携带BRCA1/2基因突变的mCRPC患者对PARP抑制剂（如奥拉帕尼、尼拉帕尼和塔拉帕尼）显示出响应，为PARP抑制剂在BRCA1/2突变的mCRPC中的有效性提供了概念验证。

• 首个人类研究中，尼拉帕尼包括了一个未根据胚系变异筛选的mCRPC患者扩展队列，观察到几例患者疾病稳定期延长和循环肿瘤细胞（CTC）计数减少。

• 此外，涉及口服铂类药物沙曲拉汀的临床研究在未分子筛选的转移性前列腺癌中显示出高反应率，增加了针对DNA损伤修复（DDR）通路在前列腺癌治疗中的兴趣。

• 下一代测序（NGS）技术的进步使得对mCRPC活检样本进行高通量基因组分析成为可能，揭示了BRCA1/2基因以及其他参与DDR调控的基因（如ATM、CDK12、PALB2、RAD51或CHEK2）的体细胞和胚系变异的高发病率。这些发现为在分子定义的mCRPC亚群中开发PARP抑制剂提供了基础。

• TOPARP-A研究是一项适应性学术研究，对50名mCRPC患者使用奥拉帕尼治疗，并分析他们的肿瘤活检样本。研究发现，抗肿瘤反应（定义为包括放射学反应评估标准[RECIST]反应、前列腺特异性抗原[PSA]下降超过50%或CTC计数转换的复合定义）与DDR基因的致病变异存在非常强的相关性。

• 包括塔拉帕尼（TALAPRO 1）、尼拉帕尼（GALAHAD）和鲁卡帕尼（TRITON2）在内的其他PARP抑制剂也在mCRPC的2期临床研究中进行了探索。

• 所有研究均一致显示，在DNA修复基因缺陷的患者中，尤其是在携带BRCA1/2变异的患者中，显示出抗肿瘤活性，而对于携带ATM或CDK12突变的肿瘤患者，反应率较低，放射学无进展生存期（rPFS）较短。

• 在过去十年中，AR信号和DDR调控之间的相互作用在体外模型中进行了研究。支持将PARP抑制剂与ARPI联合使用可能存在协同效应的发现包括：（1）靶向AR与DNA修复基因子集的转录水平之间的关联，（2）AR在DNA损伤反应中的直接作用，以及（3）在前列腺癌晚期PARP1表达的上调。

• 然而，这些数据仍然存在争议，因为它们对HRR功能的影响尚不清楚，AR与DNA损伤位点相互作用的基础仍需进一步阐明。此外，携带BRCA1/2突变的mCRPC与ARPI的预后不良相关，因此，与PARP抑制剂的联合使用也具有潜在的互补抗肿瘤效应。

• 在过去十年中，体外模型研究揭示了雄激素受体（AR）信号和DNA损伤反应（DDR）调控之间的相互作用，为PARP抑制剂与ARPI的联合使用提供了理论基础。

• 临床前模型的发现表明，PARP抑制剂可能增强免疫检查点抑制剂（ICI）疗法的反应，通过增加PD-L1表达和激活STING依赖性途径，即使在没有BRCA1/2缺陷的肿瘤中也是如此。

• 一项随机的2期研究显示，未根据分子特征筛选的患者群体中，奥拉帕尼与阿比特龙联合使用相比于单独使用阿比特龙可以带来放射学无进展生存期（rPFS）的益处。

• 基于这一发现，启动了几项3期研究，包括PROpel、MAGNITUDE和TALAPRO-2，以进一步探索PARP抑制剂与ARPI的联合效果。

• PROpel研究评估了奥拉帕尼与阿比特龙的联合使用，并在mCRPC的整体研究人群中显示出与单独使用阿比特龙相比显著改善的rPFS。然而，最终的总生存期（OS）分析并未显示出显著益处。

• TALAPRO-2评估了塔拉帕尼与恩杂鲁胺的联合使用与单独使用恩杂鲁胺的效果，并观察到在整体研究人群中联合治疗组的rPFS更优。

• MAGNITUDE研究比较了尼拉帕尼与阿比特龙的联合使用和单独使用阿比特龙的效果，在两个mCRPC患者群体中，根据HRR异常（HRR+/–队列）进行前瞻性分层。HRR+队列显示出联合治疗的rPFS益处，而HRR–队列因缺乏效果而提前终止。

• BRCAAway的2期研究比较了在mCRPC患者中，携带BRCA1/2或ATM突变的患者使用阿比特龙（第一组）、奥拉帕尼（第二组）或两者联合（第三组）的无进展生存期（PFS）。结果显示，各组的中位PFS值分别为8.6、14和39个月，提示联合治疗可能带来更长的无进展生存期。

• 尽管这些研究一致显示出与单独使用ARPI相比，PARP抑制剂与ARPI联合使用在BRCA1/2突变群体中具有显著益处，但在更广泛人群中实施这种方法时需要谨慎，因为需要考虑到对OS的影响、增加的毒性以及对作用机制的进一步理解。这些因素对于临床实践中联合治疗策略的制定至关重要。

• 近年来，ICI在多种癌症治疗中取得了革命性的进展。然而，在非分子筛选的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，使用PD-1/PD-L1或抗CTLA4抑制剂的临床研究显示出很低的反应率。

• Pembrolizumab在一小部分具有错配修复缺陷/微卫星不稳定性的mCRPC患者中显示出益处。尽管最初对ICI与CDK12突变的PCa患者进行了测试，但最近的发现表明这一人群中的抗肿瘤活性有限。

• 临床前证据表明，PARP抑制剂可能通过增加PD-L1表达和激活STING依赖性途径增强ICI疗法的反应，即使在没有BRCA1/2缺陷的肿瘤中也是如此。

• 在随机的3期KEYLINK010研究中，奥拉帕尼和Pembrolizumab的联合治疗并没有在预处理的、未根据生物标志物筛选的mCRPC患者中显示出PFS和OS方面的改善。

• 其他基于生物学的PARP抑制剂组合，如与ATR抑制剂的组合，在临床前PCa模型中显示出希望，但在卵巢癌的临床研究中结果适中，特别是在同源重组缺陷人群中效果较好。

• 在广泛的卵巢癌治疗中，PARP抑制剂与VEGFR抑制剂的组合显示出初步活性，在未根据生物标志物筛选的晚期mCRPC中也显示出更大的敏感性。

• 早期研究表明，PARP抑制剂与镭-223的组合在mCRPC中显示出有希望的结果，需要在更先进的研究中进行更深入的分析。需要更加精确地选择可能从ICI与PARP抑制剂组合中受益的患者，目前正在进行的临床研究旨在解决这一问题。

• PARP抑制剂在多种肿瘤类型中显示出可接受的安全性，允许其在常规临床实践中使用。最常见的副作用包括血液学毒性、疲劳和轻微的胃肠道症状，通常可以通过常规血液检查、必要时的症状控制药物以及部分患者的剂量调整（包括治疗中断和/或剂量减少）来管理。

• 在单药治疗研究中，贫血是最常见的血液学事件，超过40%的患者出现贫血，其中20-30%的患者经历3级贫血，需要药物中断、剂量减少和/或输血。贫血通常在治疗的前2-4个月内出现，并且与剂量有关；大多数经历严重贫血的患者可以在降低剂量后继续治疗。

• 中性粒细胞计数减少或血小板减少较少见，尽管血小板减少在某些患者中可能成为剂量限制性毒性。疲劳是所有PARP抑制剂的常见副作用，通常与贫血有关。恶心、呕吐、腹泻或便秘等胃肠道毒性常见但通常轻微，并且可以通过支持性药物管理，很少限制患者继续治疗的能力。

• 当PARP抑制剂与雄激素受体通路抑制剂（ARPI）联合使用时，观察到的毒性与PARP抑制剂在二线mCRPC研究中报告的一致，但也增加了ARPI的典型不良事件，如疲劳或高血压。

• 在TALAPRO-2研究中，与恩杂鲁胺单独使用相比，3级毒性（根据CTCAE）从45%增加到75%，当与塔拉帕尼联合使用时。这种3级不良事件的差异在MAGNITUDE研究中较小（组合组66.9%，对照组46.5%），在PROpel研究中甚至更小（组合组47%，ARPI单药治疗组38%）。

• 在PROfound、TALAPRO-1、TALAPRO-2和PROpel研究中，PARP抑制剂组的肺栓塞和血栓栓塞事件的发生率分别为4%、6%、4%和7%，而对照组为2%。虽然在大多数情况下这些事件并不严重，但需要更多数据，并且必须仔细监测，因为潜在增加血栓栓塞风险的机制仍然未知。

• 根据使用PARP抑制剂在乳腺癌和卵巢癌中超过十年的经验，人们对PARP抑制剂增加继发性恶性肿瘤的风险表示担忧，主要是骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓性白血病（AML）。

• 在PARP抑制剂治疗后发展MDS/AML的中位时间为18个月。考虑到CH在老年mCRPC患者群体中的高发病率，PARP抑制剂对克隆性造血（CH）的影响也需要进一步了解。

• 由于接受ARPI治疗后mCRPC患者的总生存期较短，已发表的PARP抑制剂单药治疗研究可能不是评估MDS/AML风险的最佳来源。

• 随着第一线mCRPC联合研究的长期随访数据以及正在进行的mHNPC研究数据的可用性，我们将对这一风险有更准确的估计。在长期出现细胞减少症的情况下，建议停止治疗，咨询MDS/AML专家，并考虑进行骨髓研究。

• 大约一半的转移性前列腺癌中观察到的有害HRR突变源自生殖细胞DNA。此外，对于仅在肿瘤中发生的突变，多项研究表明这些突变通常可以在治疗前的诊断性原发性肿瘤活检中发现，这支持了在疾病早期评估PARP抑制剂的使用。

• 目前正在进行的临床研究正在探索在局部前列腺癌、生化复发和转移性激素敏感性前列腺癌（mHNPC）环境中，是否联合使用PARP抑制剂和雄激素剥夺治疗（ADT）。

• 在mHNPC中，有几项随机临床研究正在进行，评估不同PARP抑制剂与雄激素受体通路抑制剂（ARPI）的联合使用。这些研究主要关注具有HRR突变的人群，但也在招募没有HRR突变证据的患者。

• 有额外的研究正在研究mHNPC患者中具有HRR突变的PARP抑制剂是否可以避免或延迟长期ADT的使用，但目前报告的结果对于没有ADT的PARP抑制剂单药治疗显示出非常有限的效果。

• 有几项临床研究正在研究携带生殖细胞HRR突变的局部前列腺癌患者中使用PARP抑制剂的情况。

• 正在探索PARP抑制剂作为单药治疗在局部高危生化复发前列腺癌患者中的使用，无论是在没有HRR突变的患者中还是在HRR突变携带者中，目标是避免或延迟ADT的使用。

• 最近的一项研究显示，奥拉帕尼在具有生化复发前列腺癌和HRR突变的男性中显示出一定的活性，特别是在那些携带BRCA2突变的患者中。