ASA 2016 知识更新（十五）：创伤麻醉的大量输血方案

对出血性休克患者应该启动大量输血方案（Massive Transfusion Protocol , MTP）。一旦实施方案，血库会保证快速及时提供所需血液成分以便于复苏。当方案启动后，需要有团队配合，并且要有合格的其他人员支持。控制出血源（手术、介入放射学）和及时用加温液体和成分输血进行容量复苏仍然是平民创伤治疗的基础。有时可用全血（例如军事创伤、特别行动和某些民间中心）。因为众所周知的输血风险例如多器官功能衰竭（Multiple Organ Failure, MOF）、全身炎症反应综合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS）、输血相关循环过载（(Transfution Associated Circulatory Overload, TACO）、输血相关急性肺损伤（Transfusion Related Acute Lung Injury, TRALI）增加感染和死亡率，一旦控制出血已经实现，应采取限制性输血的方法。MetroHealth医疗中心的方案自从2008年以来一直在使用，并且制定了针对儿科的MTP（表1）。从去年开始，作者所在医疗机构开始使用床旁粘弹性凝血监测以帮助指导实施MTP。

以类似全血比例输注浓缩红细胞（Packed Red Blood Cells，PRBC）、血浆和血小板（如1:1:1）可以减少稀释性凝血功能障碍和低血容量的影响。创伤患者的回顾性研究表明增加血浆：红细胞比率有利于提高创伤后大量输血的生存率。而有些研究表明增加血小板：红细胞比率有利于提高生存率。由于这些研究是回顾性的，可能会发生生存偏差，其中存活的患者有更多的机会接受增加的血浆和/或血小板输血，因此潜在导致更高的计算比率。Ho等查验了26个此类研究发现只有10个研究对于支持或反对1:1输注比率没有生存偏差。美国血库协会 (American Association of Blood Banks, AABB)和欧洲特别工作组 (European Task Force )建议早期血浆干预但不支持特定的血浆与红细胞比率。最近，PROPPR研究已经发表，这项前瞻性随机研究旨在确定重度失血患者血浆、血小板和红细胞以1:1:1与1:1:2的比率输血的有效性和安全性进行比较。主要结果是24小时和30天全因死亡率。在12个创伤中心680例患者被纳入研究。24小时死亡率（1:1:1组为12.7%，1:1:2组为17.0%）和30天死亡率（分别为22.4%、26.%）没有显著差异。滲血作为导致第一个24小时死亡的主要原因在1:1:1组减少（1:1:1组9.2%，1:1:2组14.6%）。更多的病人在1:1:1 组中获得有效止血 （1:1:1 组86%， 1：1:2组 78%）。 ARDS、MOF、静脉血栓栓塞、败血症和输血相关并发症等的发生率两组间差异无统计学差距。研究的局限性是两组的大量输血率较低（1:1:1组45%，1:1:2组47%），没有控制冷沉淀使用，并且两组中许多患者因创伤性脑损伤死亡，而不是出血性休克。重要的是，是以目标导向还是基于成分的血制品复苏在PROPPR试验中未被提及。

创伤中大量输血的传统定义是指在24小时内输注患者1个血容量的血制品，科学文献中通常定义为24小时内输注大于10U PRBC。两种定义都是可行的，但在进行复苏时不切实际。其他定义包括：3小时内血容量减少一半；4小时内输注至少5U PRBC以及12小时内输注6U PRBC。从实用角度来看，1小时内需要持续输血4U PRBC，或者血液丢失大于150ml/min且伴有血流动力学不稳定需要输血可以作为启动MTP的合理定义。对大量出血定义的不同导致启动MTP时机也不同。

3-5%的平民成人创伤患者接受大量输血。早期识别需要MTP的患者可以通过以下四个参数值的0或1来评估：贯通伤（Penetrating Mechanism）、创伤超声重点评估（Focu sed Assessment Sonography in Trauma, FAST）中液体试验阳性、收缩压低于90mmHg和脉率大于120次/分。分值≧2考虑为阳性，其敏感性和特异性分别为75%和85%。在急诊科患者接受非交叉配血PRBC是接受大量输血可能性的三倍。在军事创伤中，伤员出现四个参数中任意两个阳性（心率>110次/分、收缩压<110mmHg、碱缺失1.5，血红蛋白<11g/dL。TBBS分值评定基于年龄、快速输注1L晶体液后收缩压、FAST扫描发现、骨盆骨折类型及乳酸。TBBS> 15对预测大量输血具有高灵敏度和特异性（97％敏感性和96％特异性）。TASH评分基于临床和实验室数据，包括性别，血红蛋白，碱缺失，收缩压，心率，FAST阳性，不稳定型骨盆骨折，和开放性或脱位的股骨骨折。

创伤主要引起组织损伤和出血。 心输出量和氧供减少，同时合并炎症、酸中毒和组织灌注不足而导致休克发生。由于体温调节中枢改变、环境暴露和初始复苏时未使用加温液体而使低体温加剧，积极的晶体液复苏导致血液稀释，使携氧能力下降，凝血因子稀释。进行性凝血功能障碍导致进一步出血和休克。难治性凝血功能障碍，进行性低体温和持续性代谢性酸中毒导致终末期休克和死亡。CT扫描有循环紊乱如下腔静脉平坦（低血容量的标志），存在休克肠（低灌注的标志）显示与损伤严重程度、复苏需要和临床结果有强相关性。

创伤中的凝血功能障碍不仅仅是由于损伤部位凝血因子消耗和输注液体和红细胞引起血液稀释。2003年，Brohi等人分析了1088例创伤患者的队列研究，发现24％的患者在入院时有凝血功能障碍。实验室检查结果异常的患者有较高的死亡率（46%和11%）。凝血功能障碍的发生率与损伤严重程度评分密切相关，表明组织损伤程度和/或灌注不足是致病因素。急性凝血功能障碍似乎是由于抗凝血剂和纤维蛋白溶解途径的激活。也涉及到血栓调节蛋白C.休克和低灌注是创伤引起的创伤性凝血功能障碍的关键驱动因素。依据Frith和Brohi的研究，低灌注增加血栓调节蛋白在内皮上的表达，然后与凝血酶结合。 这减少了可用于产生纤维蛋白的凝血酶的量，并增加抗凝血活化蛋白C的循环浓度。

在创伤中，低体温和酸中毒通过改变酶的活性减少凝血酶生成而发挥关键作用。凝血因子和血小板均因为血液稀释而减少。由于脾脏和肺脏释放储存的血小板而使血小板计数高于正常值。严重的血液稀释使抗凝血酶活性降低至小于正常水平30%。损失150%循环血量是纤维蛋白原达阈值水平1g/L（100mg/dL），凝血酶达阈值水平的循环血量损失为200%。高达20%的创伤患者可看到系统性纤维蛋白溶解亢进状态。纤维蛋白溶解由于FXIII和ɑ2-抗纤溶酶的稀释而显著增加，从而减少纤维蛋白交联，降低对纤维蛋白溶解的抗性并延长纤溶酶半衰期。纤溶酶原激活物抑制剂减少，延长组织纤溶酶原激活物（tPA）活性。 应激，凝血酶，肾上腺素，血管加压素，去氨加压素和缓激肽触发tPA释放。 纤维蛋白溶解亢进加重凝血功能障碍并且与增加死亡率相关。

不止MTP，所有努力必须针对伤害控制的复苏，包括控制出血和纠正低体温、酸中毒、休克和凝血功能障碍。在到达医院之前，常规应用止血敷料和止血带减少和阻止进行中的失血。限制等张晶体液的使用有助于防止稀释性凝血功能障碍。一般推荐允许低血压（收缩压BP 80-100 mmHg）直至出血受控，除非有担心脑或脊髓损伤。早期使用血浆、血小板以及PRBC是必要的。由于可用的“万能供血者”血液成分有限，可能需要使用O+型红细胞（代替O-型）和A型血浆（而不是AB型）。可以使用普通液态血浆（不是冰冻血浆）代替解冻FFP。使用冷沉淀50mg/kg或浓缩纤维蛋白原3-4g使纤维蛋白原水平高于1.5g/L（150mg/dL）。监测碱缺失和乳酸以评估复苏是否足够。纠正电解质异常（如柠檬酸盐抗凝剂引起的低钙血症）。成人出血性创伤患者早期给予氨甲环酸可降低全因死亡率和出血死亡率，限制付作用的影响。在一些中心，特别是欧洲，已经采用凝血因子（浓缩四个因子凝血酶原复合物（PCCs）和浓缩纤维蛋白原）与床旁凝血监测（见下文）。继续出血的创伤患者进行大量输血时应考虑使用rFVIIa，同时也要了解其作用的局限性（见下节）。儿科患者大量输血仍定义不明确，虽然在军事环境中最初24小时内任何时间给予的血液制品总量达到40mL/kg的阈值被可靠地认定为大量输血。

标准的凝血功能监测例如PT、PTT、INR、血小板计数和纤维蛋白原通常需要30-60分钟获得结果。对于需要急性干预的患者，结果可能不能准确反映凝血功能。使用床旁粘弹性监测（血栓弹力图，Thromboelastography （TEG）和血栓弹性测量术（Thromboelastomety，ROTEM））正成为评估创伤诱发凝血功能障碍的组成部分。方案和输血策略可以指导以核心模式适当的复苏创伤患者，同时减少创伤患者对异体血液制品的暴露。例如，通过使用由浓缩纤维蛋白原和凝血酶原复合物浓缩制剂进行的ROTEM引导的止血治疗，Schochl等人能够减少出血创伤患者对异体血液制品的暴露，而不增加发病率和死亡率。Moore和Cotton等已表明粘弹性测试的结果可预测创伤患者的输血需求。

这些床旁凝血测定提供了全血由于凝血进程和在杯与针之间形成纤维蛋白链引起的粘弹性变化位移图。血凝块强度由于低纤维蛋白原血症、血小板减少、FXIII降低或凝血酶生成减少而降低。快速TEG（通过添加组织因子启动凝血）比高岭土TEG给出结果更快。TOTEM、EXTEM（使用重组组织因子激活凝血）和FIBTEM（测量纤维蛋白原对血凝块强度的影响）可鉴别诊断血小板减少症和低纤维蛋白原血症。从TEG / ROTEM获得的关键参数是最大振幅/最大凝块硬度（MA / MCF），其反映凝血酶介导的血小板活化和纤维蛋白聚合的程度。血浆纤维蛋白原水平可以通过对TEG（功能性纤维蛋白原）和ROTEM（FIBTEM）的纤维蛋白特异性测试来估计。

使用TEG / ROTEM不能排除需要评估PT / INR和血小板。 TEG和ROTEM对维生素K因子缺乏没有特别好的敏感性。 动态红细胞压积变化也可影响MA / MCF; 原发性凝血功能异常如von Willebrand氏病不能用ROTEM / TEG测定，阿司匹林和氯吡格雷对血小板的影响也不影响结果。影响糖蛋白IIb / IIIa受体的血小板聚集抑制剂可以在高剂量下降低凝块强度。虽然有诸多限制，联合粘弹性试验的输血策略仍被用于欧洲1级创伤中心以上的大出血创伤患者，并且在美国和其他国家越来越多的被使用。

针对在凝血试验确定的凝血的特定阶段，凝血因子浓缩制剂有复苏液体容量小的优点。 纤维蛋白原在止血中起主要作用，由人储存血浆制备的纤维蛋白原浓缩制剂已经上市。 纤维蛋白原浓缩制剂的纤维蛋白原含量为每50-100mL小瓶含15-20mg / mL。 3-4g F1（约50mg / kg）可将纤维蛋白原浓度增加100mg/dL。三因子凝血酶原复合物浓缩物（Prothrombin Complex Concentrate, PCC）含有FII，FIX和FX.四因子PCC含有F II，FVII，FIX和FX.PCC用于急性逆转抗凝治疗，特别是华法林和靶向血液凝块形成的早期阶段。4F-PCC非常适合于治疗创伤引起的凝血功能障碍，因其含有创伤后组织损伤期间激活的外源性途径因子。3F和4F-PCC在美国均可使用。PCC用于华法林脑外伤患者中逆转凝血功能障碍的已有记录。FVIIa可以逆转凝血功能异常并减少失血。然而并没有明确的预后获益。虽然纤维蛋白原和PCC可以纠正凝血功能异常和减少血液制品的使用，他们的预后获益尚未在良好的前瞻性试验中证明，并有血栓栓塞的风险。

在损伤严重度评分≥15和生存期大于24小时的创伤患者回顾性和前瞻性研究中，输血是多器官衰竭的独立预测因子。SIRS增加2-6倍，患者转入ICU及死亡率增加4倍。一项研究显示，输血是非手术钝性创伤中死亡的独立预测因子，并且每额外输注红细胞1单位死亡风险增加。在对1312例患者的回顾研究中，老年幸存者与年轻人的平均输血量为4.6单位vs 6.7单位; 没有大于75岁的患者输注> 12单位PRBC存活。在20项研究的荟萃分析中，输血与非输血患者的细菌感染可能性比为3.45。 创伤患者亚组分析中的感染可能性增加到5.26。因难以与创伤中肺损伤的其他原因区分，TRALI可能在创伤后难以确诊。在输血相关的微嵌合体中，小量供体造血干细胞可能移植到受体中，有时持续数年。

患者出血得到控制并且病情稳定时提倡限制性使用血液制品，MTP终止（需要通知血库）。血液制品立即退回血库可减少与固定比例输血方案相关的红细胞、血浆和血小板浪费。密切监测氧运输受损和组织低灌注的症状和体征。贫血在持续存在代谢性酸中毒、乳酸性酸中毒和末端器官缺血时需要输注红细胞。

使用MTP有利于增加血浆、血小板与红细胞比例的成分输血快速应用。早期输注并增加血浆和血小板与红细胞的比例能改善创伤患者的预后，减少凝血功能障碍和输血总量。尽管最近在美国和加拿大医院的调查显示，在儿科MTP启动标准和给予血液制品种类存在很大差异，但仍在逐渐应用。一旦控制出血，应尽量采用限制性输血策略，以尽量减少不必要的血液暴露。 MTP还存在许多未解决的问题，包括使用纤维蛋白原浓缩制剂，PCC，血液制品输注的最佳时机、比例和输血策略，以及床旁检测。一些正在进行的前瞻性随机试验在研究成分输血实施的最佳时机（例如PAMPer研究，即院前航空医疗运输血浆）。另一项试验旨在比较使用粘弹性试验与固定比例输血方案（例如，创伤所致凝血功能障碍的靶向治疗）的目标导向的止血复苏。显然需继续研究以更好地了解创伤诱发的凝血功能障碍（例如，PROPPR数据库的次级结果分析;创伤诱发凝血功能障碍的跨机构研究联盟-TACTIC;创伤性凝血功能障碍和大量输血 - 改善预后和节省血源）。