1995年Amidon等提出，如果两种固体口服制剂在所有模拟体内情况的体外试验中有相同的溶出曲线，那么它们在体内胃肠黏膜表面将会有相同的药物浓度——时间曲线，从而在体内、体外表现出相同的吸收速度和程度，进而被认为具有生物等效。2000年08月，FDA发布指导原则“Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System”，其中首次根据BCS分类提出了对普通口服固体速释制剂给予生物等效豁免的考虑；2006年，WHO发布的Technical Report Series No.937中的Annex 7和Annex 8引入了基于BCS的生物等效性豁免；2010年，EMA发布的生物等效性研究指南也引入了类似内容。直到现在，关于它的研究与争论一直是我们讨论的话题。之所以如此的关心BCS分类的豁免，主要是考虑到其不仅能大大降低生物等效性等方面的研究费用，更有利于加快新药上市的步伐。
活性成分的BCS分类是根据API的水溶性和肠道渗透性对药物进行的一个科学的框架性系统分类，如果再结合制剂产品的体外溶出特征，那么，溶解性、肠道渗透性和溶出速率这三大条件决定着药物在体内吸收的速度与程度。
BCS I：高溶解性 & 高渗透性；
BCS II：低溶解性 & 高渗透性；
BCS III：高溶解性 & 低渗透性；
BCS IV：低溶解性 & 低渗透性；
对于BCS I类药物而言，如忽略制剂中辅料的影响，通常可免除体内生物等效性研究；而BCS II类药物在体内的释放是其吸收的限速步骤，通常较难确定该类药物的体外溶出与体内释放的相关性，故较难进行生物等效豁免研究；BCS III类药物在体内吸收的限速步骤是药物的吸收，如药物在体内能迅速释放，并能在到达药物吸收部位时达到饱和浓度，则可以忽略不同制剂释放速率的差异。因此，目前寄希望更多于BCS I和BCS III药物的豁免。
上图是CFDA、FDA、EMA和WHO对高溶解性和高渗透性的定义，以CFDA为例，高溶解性的定义为：当单次给药的最高剂量对应的API在体积为250ml(或更少)、pH值在1.0 - 6.8范围内的水溶性介质中完全溶解，则可认为该药物具有高溶解性；渗透性是根据药物在人体肠道处的吸收程度或根据药物的跨肠膜质量转移速率而判断的，对高渗透性定义为：当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量，显示在体内的吸收程度≥85%以上(并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好)，则可说明该药物具有高渗透性。
FDA指南发布时间比CFDA更早，但对渗透性和溶解性的概念相似。然而，FDA指导原则发布之后，一些科学研究和论文表明pH 1.2 ~ 6.8的范围更合适，因此WHO关于高溶解性检测的pH值下限由FDA规定的1增至1.2；而EMA的pH检测范围与FDA一致，但要求应至少在pH1 ~ 6.8范围内的3份缓冲液中进行测定(pH最好为1.2、4.5和6.8)。
250ml的估算体积来自于经典的生物等效性研究方案，一般认为志愿者在空腹服药时需一玻璃水(~ 8盎司，227ml水)，其体积约为250ml。在空腹状态下，人的胃液pH值为1.4 - 2.1，十二指肠的pH为4.0- 6.4，空肠的pH为4.4 - 4.6，回肠的pH为6.5 - 7.4。
根据溶解装置的不同，溶出度检查方法有桨法(paddle)、转篮法(basket)、往复筒法(reciprocating cylinder)、流通池法(flow-throughcell)、桨碟法(paddle over disk)、转筒法(cylinder)、往复支架法(reciprocating holder)等。
体外溶出度检测一般选用USP篮法(100rpm)或USP桨法(50rpm)，溶出介质体积为900ml，溶出介质为3种不同pH的溶出介质(0.1 NHCl或USP不含酶的胃模拟液、pH4.5缓冲液、pH6.8的缓冲液或USP不含酶的肠模拟液)。药物的制剂产品在上述条件下，若能在30min内溶出不低于85%，则该药物为快速溶出；否则，则该药物为慢溶出。若药物的制剂产品在上述条件下能在15min内溶出不低于85%，则该药物为非常快速溶出。
一般药物经过约85min即能达到回肠部位，这个时候对于快速溶出的药物而言(30min溶出达到85%)，药物在达到回肠时已完全溶出完。据悉，人体空腹时小肠的生理液量为50 - 1100ml(平均约为500ml)，口服药物时服用的一杯水(约250ml)随着药物一起进入胃中，药物在胃中即被250ml的水完全淹没，因此，若在胃中不能溶解的药物在胃排空(胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空)后进入小肠内，因而未在胃中被溶解掉的药物会在小肠中溶解掉。
胆盐，另一个影响溶解性的因素。胆盐是一种钠盐或钾盐，随肝胆汁排至小肠后，约有95%在回肠末端被吸收入血。大部分的药物是在肠道被吸收掉，因此，药物在肠道处的溶解性非常重要，而这又与胆盐有关。大部分的酸性药物在低pH条件下的溶解性较低而被较好的吸收(分子型药物比离子型药物更易于吸收)，如非类固醇抗炎药，它们在胃中的溶解性较差但是在远端肠部分呈现高溶解性，并且绝对生物利用度也达到90%甚至更高。胆盐一般出现在小肠处，特别是在空腹的时候，浓度约为5mM。
基于生理因素，我们最好是设计两种介质(模拟空腹状态下的肠液FaSSIF和模拟饱食状态下的肠液FeSSIF)来更好的评估药物在体内的溶解性和溶出行为。然而，Zaki等在模拟肠吸收条件下探索生理相关性介质对化合物BCS分类的影响的时候发现，部分药物在pH6.5磷酸盐缓冲液中为BCS II的小剂量亲脂性药物在FaSSIF和FeSSIF中表现出BCS I的性质。因此，想要定义一种既能代表胃液也能代表肠液的单一介质，需考虑到所有能引起胃肠道生理学变异的因素，对于目前情况而言还是一个挑战。
基于BCS的分类可发现，两个同等规格的口服固体制剂产品在体内吸收的速度和程度的差异，可直接反应在制剂产品的溶出行为上。但是，如果口服固体制剂在体内快速溶出与胃排空有关，那么可认为，该药物在体内的吸收速度与吸收程度与溶出速率无关，因此，只要该固体制剂所使用的辅料均对药物吸收无影响，该制剂产品无需证明体内生物等效性。对于BCS I类的药物而言，如能使用推荐的体外溶出方法(如FDA推荐的方法)，则足以证明药物在体内的快速溶出，因而足以说明药物在人体内的生物等效性。
影响BCSIII类药物吸收的关键因素为它的渗透性(可通过生物利用度评估)，与处方因素相关性较小。如果BCS III类药物在所有的生理pH环境下均能快速溶出，那么可认为它的体内行为与口服液的体内行为相似(FDA认为，在口服溶液不含有影响药物吸收及活性的赋形剂的情况下，可以获得生物豁免)。影响药物体内吸收的因素可能更多来自于机体本身生理因素和制剂产品的因素，如胃肠道的蠕动、机体代谢差异、原料药与辅料之间的相互作用或影响等。与BCS I类药物相比，BCS III类药物的体外溶出试验扮演更重要的角色。人体胃肠道是一个动态的环境，对于BCS III类药而言，体外的快速溶出并不能代表体内的快速溶出，所以，为降低体内异常溶出行为，对BCS III类药物的溶出要求是更快速溶出，即15min内溶出不得低于85%。因此，如果制剂产品中使用到的每种辅料均被其它同样的固体具有更快速溶出特性(所有生理pH条件下，15min溶出达到85%)的制剂使用、且对药物吸收没有影响，则可认为这两种产品具有生物等效性。
最新FDA根据BCS分类发布的豁免指南是在2015年05月发布的(草案)，该指南则指出，对于BCS I类的口服固体速释制剂，除了具有高溶解高渗透性外：
1) 具有快速溶出性(30min溶出达到85%以上)；
2) 不含对药物体内吸收有影响的辅料，最好是使用FDA批准的口服固体速释制剂中使用的辅料，而对于某些具有功能性的辅料(如润滑剂)最好是能对其定量，而某些辅料如表面活性剂和矫味剂的大量使用，可能会出问题。
对于BCS III类的口服固体速释制剂，除了具有高溶解性外：
1) 参比和自制均需具有非常快速溶出性(15min溶出达到85%以上)；
2) 必须与参比制剂含有相同的辅料(防止某些辅料影响低渗透性药物的体内吸收)，且处方中各成分须与参比制剂质量上相同、数量上相似。
自从引入BCS后，关于它的广泛研究与讨论就一直在进行中。对上述进行小结可发现，基于BCS豁免的着重点之一在于所使用的辅料，某些辅料可能会通过影响小肠传递时间而影响药物的生物利用度，如山梨醇、甘露醇、十二烷基硫酸钠等，对于这类辅料应了解其对胃肠蠕动的相互作用及药物间的相互作用，若处方中显著使用这类辅料，则不应考虑生物豁免。对于低渗透性的BCS III类药物来说，影响药物吸收的辅料越多，生物不等效性的可能越大。WHO特别指出，对于BCS III药物需要从药物的吸收部位、吸收机制、处方中辅料组成以及治疗风险角度，进行更谨慎的风险评估。同一个辅料不同的厂家在体内可能产生不用的效应。人体胃肠道是一个动态的环境，液体的成分与体积一直在变化，各种因素如食物、胃排空时间、分泌物、肠转运时间等都会改变体内药物溶出环境，因此，获得生物豁免的前提是需要有足够、大量的证明。
主要参考文献及指南：
1. Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System (FDA).
2. Biopharmaceutics Classification System: The Scientific Basis for Biowaiver Extensions.
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