昼夜节律时钟扰动经常发生在癌症中，并通过调节恶性生长和塑造免疫微环境促进肿瘤进展。新出现的证据表明，生物钟基因在黑色素瘤中被破坏，并与免疫逃逸有关。
2024年7月15日，中南大学刘静、刘洪、陈翔、刘雄昊共同通讯在
Cancer Research
在线发表题为
“
The Circadian Clock Component RORA Increases Immunosurveillance in Melanoma by Inhibiting PD-L1 Expression
”
的研究论文，该研究
阐明了时钟组件调节的抗肿瘤免疫机制，这将有助于告知免疫疗法的使用，并导致接受联合治疗的黑色素瘤患者的预后改善。
研究发现黑色素瘤患者中RORA表达下调，RORA表达较高的患者经免疫治疗后预后较好。此外，RORA与T细胞浸润和募集呈显著正相关。RORA的过表达或激活可刺激细胞毒性T细胞介导的抗肿瘤反应。RORA与CD274启动子结合，与HDAC3形成抑制复合物，抑制PD-L1的表达。相反，DEAD-box解旋酶家族成员DDX3X与HDAC3竞争RORA结合，DDX3X过表达促进RORA从抑制复合体中释放，从而增加PD-L1的表达，产生抑制性免疫环境。
RORA激动剂与抗CTLA4抗体联合使用可协同提高体内T细胞抗肿瘤免疫。基于HDAC3、DDX3X和RORA联合表达的评分与黑色素瘤患者的免疫治疗反应相关。
黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞的恶性肿瘤，占皮肤癌死亡人数的80%以上。
虽然大多数原发性黑色素瘤患者通过局部切除治愈，但由于缺乏有效的治疗策略，晚期转移性黑色素瘤患者往往预后严重，长期生存率低于10%。长期以来，晚期黑色素瘤的治疗一直局限于化疗和大剂量的白介素2，这些疗法的效果很小。值得注意的是，在过去的10年里，涉及靶向治疗(BRAF或MEK抑制剂)和免疫治疗(CTLA4或抗PD-1)的新治疗方案已经彻底改变了黑色素瘤的治疗。尽管免疫疗法在癌症治疗中取得了令人满意的结果，但在单独使用PD-1阻断剂治疗的黑色素瘤患者中，完全病理反应(pCR)率仅为19%至25%，
这表明黑色素瘤复杂的免疫抑制微环境通过未知机制导致免疫治疗逃避。迫切需要阐明潜在的机制和开发新的策略来克服免疫治疗的内在或获得性耐药。
生物钟由控制100个基因的核心转录因子组成，调节多种生理功能的24小时节律，维持正常细胞和组织的内稳态。
时钟振荡是基于转录反馈回路。在负反馈回路中，CLOCK和BMAL1形成一个转录激活因子复合体，周期性地驱动周期(PER)和隐花色素(CRY)基因的转录，这些基因二聚体化并抑制CLOCK-BMAL1复合体的活性。在正环中，视黄酸相关孤儿受体[ROR;ROR-α (RORA)、RORB和RORC]和REV-ERB通过竞争性结合ROR反应元件启动子位点和控制BMAL1转录速率来维持其昼夜节律，
当RORs结合时，BMAL1转录速率加快，而当REV-ERB结合时，BMAL1转录速率减慢。
系统鉴定RORA是人类黑色素瘤抗肿瘤免疫的关键调节因子（图源自
Cancer Research
）
然而，夜班工作或慢性时差导致的生物钟紊乱会增加患多种疾病的风险，包括癌症。
来自癌症基因组图谱的人类数据表明，在各种癌症类型中，核心时钟基因下调与致癌驱动途径、肿瘤分期和肿瘤免疫微环境之间存在显著相关性。此外，时钟基因如CRY1、PER1、PER2和RORs的异常表达已被证明可促进肿瘤进展并调节癌症相关过程，包括细胞增殖和DNA损伤反应。此外，黑色素瘤中由明暗转换引起的昼夜节律中断与免疫微环境重塑有关。
然而，肿瘤源性时钟破坏如何影响抗肿瘤免疫以及这种联系背后的精确分子机制尚不清楚。
RORA是一种潜在的肿瘤抑制因子，已被报道能抑制胶质瘤细胞系的增殖和肿瘤发生。
然而，其在抗癌免疫中的作用和机制尚不清楚。在此，研究报道时钟基因RORA通过辅抑制因子复合物介导的PD-L1抑制激活抗肿瘤T细胞效应。因此，
研究揭示了时钟组件介导的针对黑色素瘤的抗肿瘤免疫反应的一种新的分子机制，突出了RORA作为潜在的联合伙伴和RORA复合物的综合评分作为黑色素瘤免疫治疗的预测性生物标志物。
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参考消息：
https://aacrjournals.org/cancerres/article/84/14/2265/746373/The-Circadian-Clock-Component-RORA-Increases
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