合成高载药量的纳米药物一直是一项极具挑战的任务，而实现此类纳米药物的普遍适用、连续化、大规模生产更是难上加难。近日
，四川大学李旭东教授、陈君泽教授与香港城市大学谭超良教授团队
合作，提出了一种基于多酚
-
氨基酸缩合物的可扩展材料库，成功实现了超高载药量纳米药物的高效连续生产。该研究成果发表在
Advanced Materials
期刊上。
多功能材料库：本研究通过选择不同的氨基酸，提供了一种多酚
-
氨基酸缩合物胶体球材料库。该策略能够精确调控载体的关键特性，如载药能力、生物活性、临界聚集浓度等，为不同应用场景提供了多样化的选择。
超高载药量：通过溶剂介导的缩合物分解与重组，紫杉醇（
PTX
）的载药量最高
86%
。对于多种难溶性药物分子，载药量均超过
50%
，显示出广泛的适用性。
连续化生产：利用微流控技术，纳米药物的生产效率可达
5 mL/min
（每天
36
克），且纳米颗粒的尺寸可精确调控，多分散指数（
PDI
）低于
0.2
。
目前，约
40%
的市场化药物和
90%
的临床候选药物存在水溶性差的问题，导致其生物利用度低、疗效受限。传统的纳米药物递送系统通常载药量较低（
<10%
），需要多次给药和大剂量载体，增加了治疗复杂性和潜在的健康风险。因此，开发高载药量的纳米药物递送系统迫在眉睫。将药物通过研磨、超声处理和高压均质化等方法粉碎至纳米尺度，是生产高药物含量纳米颗粒（如纳米晶药物）的最直接方法之一。然而，这种方法通常需要高能量或高压输入，且尺寸缩减的效率受到限制，特别是对于
100
纳米以下的纳米颗粒。此外，该过程通常需要使用专门的稳定剂。乳液法和纳米沉淀法是广泛用于制备载药聚合物纳米颗粒的技术。使用聚合物薄膜水化法制备聚
(2-
噁唑啉
)
聚合物纳米颗粒时，共载紫杉醇（
PTX
）和姜黄素的载药量可达
56%
。与乳液法相比，纳米沉淀法提供了更简单、更具成本效益的方法，并且无需外部能量输入。通过机器学习和高通量实验的广泛筛选，已经鉴定出几种具有高载药量的自组装纳米颗粒。此外，利用定量结构
-
纳米颗粒组装预测（
QSNAP
）模型开发了一种基于染料的靶向递送系统，该系统实现了极高的载药水平。一种浓度控制的连续纳米沉淀法，称为盐诱导纳米沉淀法，已被开发用于制造载药量高达
66.5 wt%
的聚合物纳米颗粒。冰模板法也被报道用于制备无载体纳米药物。但是这些方法的连续生产受到多种原因的限制。
微流控纳米沉淀技术通过利用流体扩散、混合、乳化或其组合，实现了各种纳米材料的连续生产。微流控技术具有显著的优势，包括自动化、提高生产效率和可重复性。微流控系统中对流体混合动力学和环境参数的精确控制优化了自组装过程，促进了快速生产。微流控设备的封闭性质也支持无菌颗粒制备。尽管微流控技术已应用于合成各种载药纳米颗粒，但所得载体通常表现出低载药量。例如，使用流动聚焦微流控设备时，
mPEG-PLGA
对姜黄素的最高载药效率为
3.4%
。在使用微流控技术组装的紫杉醇载药
PLGA
纳米颗粒中，载药量范围约为
1%
至
7%
。微流控技术是生产纳米药物的重要新兴技术，但在生产高载药量纳米药物领域仍鲜有探索。
李旭东教授团队一直致力于通过天然酚类化合物开发治疗性纳米功能材料，例如基于氧化偶联的多孔微球（
J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 4179−4182
），粒径精确可控的蛋白多酚纳米粒（
J. Mater. Chem. B, 2018,6, 1373
），聚合多酚多功能材料（
ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 34, 37914-37928
；
ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 30, 33550-33563
；
ACS Sustainable Chemistry & Engineering
；
J. Mater. Chem. B 2023, 11, 11505-11518
），可食用超小多酚纳米酶（
Chemical Engineering Journal 500 (2024) 157090
）。
此研究中
团队以天然茶多酚（
EGCG
）为原料，通过选择不同的氨基酸，构建了一个多酚
-
氨基酸胶体球库，这些胶体球具备可重复解组装和再组装的性能。研究人员，利用微流控技术胶体球的性能结合，同时实现了高载药量和连续高通量生产。该研究不仅为纳米药物的高效生产提供了新思路，还为解决难溶性药物的递送难题提供了创新方案。基于多酚的纳米载体不仅具有高载药量，还具备优异的生物相容性和治疗效果，未来有望在肿瘤治疗、炎症性疾病治疗等领域发挥重要作用。
该成果以
“
A Library of Polyphenol-Amino Acid Condensates for High-Throughput Continuous Flow Production of Nanomedicines with Ultra-High Drug Loading
”
为题，发表在期刊
Advanced Materials
上。
图
1.
多酚
-
氨基酸缩合胶体球库及其形成示意图
(a) EGCG
基胶体球（
CS
）形成的分子机制及其解组装
-
重组装特性。
EGCG
通过曼尼希三元缩合反应生成低聚物，并自组装形成
CS
。
EGCG CS
在良溶剂中可解组装，在反溶剂中可重新组装。
(b)
采用不同氨基酸合成的
EGCG CS
库。
(c)
通过微流控芯片顺序合成超高载药纳米药物的示意图。蓝色通道为水溶液，紫色通道为聚合多酚与紫杉醇的混合乙醇溶液。当两通道混合时，超高载药紫杉醇纳米药物直接在出口处生成。超高载药纳米药物中紫杉醇的稳定性依赖于
EGCG
聚合程度的增加。
图
2.
组装机制及分子结构表征
(a)
酚类反应和三元曼尼希反应产物的显微照片对比。
(b)
动态光散射（
DLS
）测试
CNS
的临界聚集浓度。
(c)
通过在不同浓度的
Tween 20
、
Triton X-100
、十二烷基硫酸钠（
SDS
）、尿素和氯化钠中测试
CNS CS
的粒径变化，以研究
CNS
的内部相互作用力。
(d) CNS
自组装和解组装示意图。
(e)
傅里叶变换红外光谱（
FT-IR
）。
(f)
拉曼光谱。
(g)
固态核磁共振（
NMR
）光谱。
图
3.
超高载药紫杉醇纳米药物
(a)
超高载药紫杉醇纳米药物的制备过程和分子机制。
(b)
自由紫杉醇晶体的扫描电子显微镜（
SEM
）图像。
(c)
纳米紫杉醇的
SEM
图像。
(d)
放大后的纳米紫杉醇
SEM
图像。
(e) 2
至
10 mg/mL
浓度范围内纳米紫杉醇的视觉展示。
(f)
采用不同
CNS
与紫杉醇比例（
CNS:PTX=4:1
、
2:1
、
1:1
、
1:2
、
1:5
和
1:7
）制备的纳米药物透射电子显微镜（
TEM
）图像。
(g)
动态光散射（
DLS
）测定不同浓度纳米药物的粒径分布。
(h)
不同
CNS/PTX
比例下纳米药物的粒径分布图。
(i)
纳米药物的粒径及多分散指数（
PDI
）统计数据。
(j)
不同给药比例下纳米药物的载药效率。
(k)
紫外（
UV
）吸收光谱。
图
4.
紫杉醇纳米药物的形成过程、极限载药能力及物理化学表征
(a)
由有限数量的多酚聚合物稳定的紫杉醇纳米药物逐步转化为晶体的示意图，以及不同时间点的样本代表图像。
0 min
时，所有样本均为球形纳米药物。
5 min
时，球形纳米药物开始融合。
10 min
时，部分融合形成纤维，同时仍有大量球形颗粒处于形成过程中。
30 min
时，纤维完全形成。
(b)
不同
CNS:PTX
比例对紫杉醇晶体形成的影响。
SEM
图像显示不同
CNS:PTX
比例（游离
PTX
、
1:500
、
1:100
、
1:50
、
1:25
、
1:10
）下的样本。比例尺为
500 nm
。
(c)
热重分析（
TG
）曲线。
(d)
差示扫描量热法（
DSC
）曲线。
(e) X
射线衍射（
XRD
）图谱
.
图
5.
适应性及微流控连续化生产
(a)
纯药物形成的微米级聚集体的
TEM
图像，以及药物与多酚聚合物共聚集形成的纳米颗粒的
TEM
图像。纳米药物（左）与未制备药物（右）的分散性对比照片。
(b)
采用微流控系统连续化生产纳米药物的示意图。
(c)
微流控芯片的详细参数。
(d)
在不同流速控制下，使用微流控芯片制备
CNS/PTX
纳米药物的
TEM
图像。
(e)
由不同流速及不同连接方式的微流控芯片制备的
GNS
和
CNS/PTX
纳米药物的粒径及
PDI
热图。
图
6.
纳米药物的细胞摄取行为及体外药效评估
(a) FITC-BSA/CNS
和
Cy5.5/PTX/CNS
的制备过程及细胞摄取行为示意图。
(b) 4T1
细胞共培养
FITC
标记的
BSA
蛋白及
CNS
聚合物包封的
FITC-BSA
蛋白的共聚焦激光扫描显微镜（
CLSM
）图像。
(c) 1 h
和
4 h
后肿瘤细胞对不同比例
Cy5.5
标记的
PTX/CNS
纳米药物的摄取情况
CLSM
图像。
(d)
纳米药物在肿瘤细胞中抑制正常有丝分裂的
CLSM
图像。
(e)
不同比例的
CNS/PTX
和
GNS/PTX
纳米药物对
MCF-7
、
A549
和
SKOV3
肿瘤细胞的抑制能力。
图
7.
血液相容性及体内分布
(a)
不同
CNS/PTX
比例的血液相容性测试。
(b)
不同
GNS/PTX
比例的血液相容性测试。
(c) CNS/PTX
纳米药物在不同比例下在各器官及肿瘤中的分布情况。
图
8.
体内抗肿瘤实验
(a)
实验设计流程图。体内治疗研究采用不同比例的
CNS
载紫杉醇纳米药物，在肿瘤生长至
50 mm³
后，第
1
、
4
、
7
、
10
和
14
天共
5
次给药。
(b)
分离出的肿瘤照片。
(c)
相对肿瘤生长曲线。
(d)
肿瘤重量。
(e)
体重变化曲线。
(f)
脾脏照片。
(g)
两种不同
EGCG
纳米载体
CNS
和
GNS
的治疗效果对比。
(h)
分离出的肿瘤照片。
(i)
相对肿瘤生长曲线。
(j)
分离出的肿瘤体积。
(k)
肿瘤重量。
(l)
存活曲线。
(m) CNS
和
GNS
纳米药物对
SKOV3
肿瘤的治疗效果。
(n)
治疗后小鼠肿瘤照片。
(o) SKOV3
肿瘤相对生长曲线。
论文信息：
A Library of Polyphenol-Amino Acid Condensates for High-Throughput Continuous Flow Production of Nanomedicines with Ultra-High Drug Loading
Zeng Yi, Xiaomin Ma, Qiulan Tong, Lei Ma, Yunfei Tan, Danni Liu, Chaoliang Tan*, Junze Chen*, Xudong Li*
（李旭东，四川大学）
Advanced Materials, 2025, DOI: 10.1002/adma.202417534
https://doi.org/
10.1002/adma.202417534
作者简介
第一作者信息介绍
易增
，四川大学生物医学工程学院专职科研岗副研究员。主要从事
“
天然酚类功能材料和纳米药物
”
在组织修复、消化系统疾病和肿瘤防治相关研究，在
Advanced Materials, Chemical Engineering Journal
，
Green Chemistry, ACS Appl. Mater. Interfaces, ACS Sustainable Chemistry & Engineering, Carbohyd. Polym., J. Mater. Chem. B, ACS Biomaterials Science & Engineering, Colloids and Surfaces B Biointerfaces, ACS Applied Nano Materials
等期刊发表
系列
SCI
论文，研究成果入选
ACS Editors’ Choice
编辑推荐亮点文章，
J. Mater. Chem. B HOT paper
栏目，获授权国家发明专利
4
项。
马晓敏
，四川大学
华西医院
专职科研岗副研究员。
获得
国家
自然科学基金青年项目，四川省自然科学基金青年项目等多项基金的支持。
主要从事
“
新型递送平台的构筑及其在呼吸系统相关疾病精准诊疗中的应用研究
”
，在
Adv
.
Mater
.
、
Adv. Healthc. Mater.
、
Chem
.
Eng
.
J
.
、
Carbohyd. Polym.
、
ACS Appl. Mater. Interfaces
、
Inorg. Chem.
、
J. Mater. Chem. B
、
ACS Sustainable Chem
.
Eng
.
、
Colloid
.
Surface
.
B
及
ACS Appl
.
Nano Mater
.
等期刊发表多篇
SCI
论文。
通讯作者信息介绍
谭超良
，香港城市大学电机工程系终身副教授，博导，国家优秀青年基金（港澳）获得者（
2021
）。
2024
年当选
“
国际先进材料协会会士
”
，
2018-2024
年连续
7
年入选
“
全球高被引科学家
”
（科睿唯安），
2020-2024
年连续
5
年入选
“
世界前
2%
科学家
”
（斯坦福大学），
2022-2024
年连续
3
年入选
“
全球顶尖前
10
万科学家
”
榜单（全球学者库）。研究涉及二维材料、电子器件、光电探测器、人工智能芯片、生物纳米材料和纳米医学等多学科交叉领域。在
Nature
、
Nat. Nanotechnol.
、
Nat. Rev. Mater.
、
Chem. Rev.
、
Chem. Soc. Rev.
、
Nat. Commun.
、
Adv. Mater.
、
J. Am. Chem. Soc.
、
Angew. Chem. Int. Ed.
等国际知名期刊上发表
SCI
论文
190
余篇，其中
39
篇入选
ESI
高被引论文，论文总引用
33000
余次，
H
因子
83
，担任《
Smart Materials and Devices
》副主编，担任《物理化学学报》、《
Science Bulletin
》、《
Nanomaterials
》和《
Energies
》编委，
2023
年
Advanced Materials
期刊
“
明日之星
”
，
2022
年
Small
期刊
“
明日之星
”
，
2023
年
Materials Chemistry Frontiers
期刊和
2021
年
Journal of Materials Chemistry A
期刊
“
新锐科学家
”
。
陈君泽
，四川大学特聘研究员，
博导，
四川大学双百人才项目入选者。主要从事纳米异质结构的液相制备与性能研究。已在
Nat. Chem.
、
Nat. Commun.
、
J. Am. Chem. Soc.
、
Angew. Chem. Int. Ed.
、
Adv. Mater.
、
Chem. Rev.
等国际著名
SCI
学术期刊上发表论文
40
余篇，他引
8000
余次。授权专利
