10 年变迁，终迎突破｜胆道恶性肿瘤免疫治疗探索之路

丁香园临床用药指南 · 公众号 · 药品 · 2024-12-21 20:00

正文

引言

近年来，胆道癌（BTC）发病率逐步上升，BTC 侵袭性强，5 年生存率不足 10%^[1]，疾病负担日益加重。仅 30% 左右的 BTC 患者可获得根治性治疗机会^[2]，大多数患者初诊时已经是晚期，治疗手段匮乏且预后较差^[1]。免疫治疗作为当前热门的抗肿瘤治疗手段，在 BTC 的治疗中探索不断，且已取得突破性进展，为晚期 BTC 患者带来良好的生存获益，开启 BTC 免疫治疗新篇章。

绝处逢生

免疫联合化疗点燃晚期 BTC 治疗新希望

早在 2010 年，ABC-02 研究证实吉西他滨 + 顺铂（GC）方案可较吉西他滨单药显著改善晚期 BTC 患者的总生存（OS），将中位 OS 延长至 11.7 个月，GC 方案成为晚期 BTC 一线治疗标准^[3]。然而随后 10 余年来，晚期 BTC 的治疗进展却相对乏力，多种探索相继折戟，GC 方案的一线治疗地位依然无法撼动。

随着肿瘤免疫治疗时代的来临，PD-1/PD-L1 抑制剂在多种肿瘤中均显示出良好疗效及耐受性，为 BTC 治疗带来新方向。基础研究发现部分类型胆管癌中 PD-1、PD-L2、BTLA 等免疫检查点基因上调，T 细胞信号传导增强，抗原交叉提呈相关通路和 CD28 共刺激上调，具有较高的 CD8+ T 淋巴细胞浸润和 PD-L1 高表达^[4,5]，提示免疫治疗可能为 BTC 的治疗带来机会。

然而早期免疫单药在 BTC 中的探索并非一帆风顺。例如在 KEYNOTE-158 研究中，纳武利尤单抗单药治疗晚期 BTC 患者的客观缓解率（ORR）仅为 5.8%，中位无进展生存期（PFS）为 2.0 个月，中位 OS 为 7.4 个月^[6]。汇总多项研究显示，免疫单药治疗晚期 BTC 的 ORR 为 3.3%～13.0%，中位 PFS 为 1.4～3.7 个月，疗效难以令人满意^[6-8]。而在早期探索研究中的部分队列数据显示免疫联合化疗为晚期 BTC 患者带来疗效的明显提升^[6,8]，为后续研究方向带来新思路。

柳暗花明

免疫联合化疗树立晚期 BTC 一线治疗新标准

首个带来治疗突破的是 TOPAZ-1 研究。这是一项全球双盲、安慰剂对照、随机 III 期临床研究，685 例初治晚期 BTC 患者随机接受 PD-L1 抑制剂度伐利尤单抗 + GC 或安慰剂 + GC 一线治疗，研究主要终点为 OS；中期分析显示，两组中位 OS 分别为 12.8 个月和 11.5 个月（HR 0.8，95% CI 0.66～0.97，P = 0.021），达到研究主要终点；同时，两组中位 PFS 分别为 7.2 个月和 5.7 个月（HR 0.75，95% CI 0.63～0.89，P = 0.001），证实度伐利尤单抗 + GC 一线治疗晚期 BTC 患者具有显著的生存获益，且安全性数据良好^[9]。基于此结果，2022 年，度伐利尤单抗 + GC 获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期 BTC 一线治疗。随后在 2023 年 11 月，度伐利尤单抗 + GC 在我国也获批局部晚期或转移性 BTC 一线治疗适应证。至此，晚期 BTC 结束了长达 10 余年治疗停滞不前的局面，正式步入免疫治疗新时代。

在 2024 年欧洲肿瘤内科学会胃肠肿瘤（ESMO-GI）年会上，TOPAZ-1 研究更新了 3 年以上随访数据（中位随访时间为 41.3 个月），显示两组中位 OS 分别为 12.9 个月和 11.3 个月（HR 0.74，95% CI 0.63～0.87）（图 1），度伐利尤单抗 + GC 组更是将 3 年 OS 率提升 1 倍以上（两组 OS 率分别为 14.6% 和 6.9%）；在安全性方面，长生存患者（随机化后存活 ≥ 30 个月）中度伐利尤单抗 + GC 组与安慰剂 + GC 组的严重不良事件（SAE）发生率类似（分别为 32.8% 和 36.7%），均低于全分析集受试者（两组 SAE 发生率分别为 48.8% 和 44.4%）^[10,11]。TOPAZ-1 研究 3 年以上随访数据显示度伐利尤单抗 + GC 长期治疗晚期 BTC 的生存优势持续保持且安全性良好。

图 1. TOPAZ-1 研究 3 年以上随访 OS 结果^[11]

另一项 III 期临床研究同样证实了免疫联合化疗在晚期 BTC 中的作用。KEYNOTE-966 研究探索了帕博利珠单抗 + GC 对比安慰剂 + GC 一线治疗晚期 BTC 的疗效和安全性；结果显示两组中位 OS 分别为 12.7 个月和 10.9 个月（HR 0.83，95% CI 0.72～0.95）（图 2），两组中位 PFS 分别为 6.5 个月和 5.6 个月（HR 0.87，95% CI 0.76～0.99），且安全性数据良好^[12]。在 2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，KEYNOTE-966 研究公布了随访 3 年的数据，两组中位 OS 分别为 12.7 个月和 10.9 个月（HR 0.86，95% CI 0.75～0.98）^[13]。

图 2. KEYNOTE-966 研究 OS^[12]

上述研究均印证了免疫联合化疗在晚期 BTC 中的良好疗效，开启并夯实 BTC 免疫治疗新格局。目前免疫联合化疗方案已被国内外各大指南作为 I 级推荐方案用于晚期 BTC 一线治疗^[14,15]，为此类患者带来生存获益。

方兴未艾

BTC 免疫治疗持续向早期、精准、高效展开探索

尽管免疫治疗在 BTC 领域已取得长足进步，但临床实践中还有诸多问题亟待解答。首先是免疫治疗疗效预测生物标志物的探索，目前除了高度微卫星不稳定（MSI-H）这一「泛瘤种」免疫标志物外，BTC 中尚无可靠免疫治疗疗效预测生物标志物。有研究显示 BTC 免疫治疗疗效和 PD-L1 表达^[6]或肿瘤突变负荷（TMB）^[2]等无关。因此，还需要进一步挖掘新的生物标志物，尝试将多种指标联合应用，进行精准的患者分层。

其次，还需要继续探索更为有效的治疗方案。目前免疫联合化疗和抗血管生成药物（NCT05156788、NCT04677504）、双特异性抗体或 TIGIT 抗体等新型免疫治疗药物联合化疗（CTR20243164、NCT05023109）、免疫联合局部治疗以及肿瘤疫苗等新型治疗药物的临床研究正在积极进行，期待可为 BTC 的治疗带来更多机会。

此外，学界也在逐步扩大免疫治疗在 BTC 领域的探索范围，越来越多的临床研究开始探索免疫治疗在更多临床情境中的应用。如 ChiCTR2200056808 等研究初步显示出免疫治疗在 BTC 转化治疗中具有潜力^[16]，有望为更为广泛的 BTC 患者带来治疗新选择。

总结

很长一段时间，晚期 BTC 患者治疗选择有限，预后较差。近年来 PD-1/PD-L1 抑制剂为 BTC 的治疗带来新选择，树立了晚期 BTC 一线治疗新标准。然而，目前免疫治疗疗效相关生物标志物和临床应用中仍存在局限性，还需要开展更多样化研究，探索免疫精准治疗的可行性，不断改进疗效，使更多患者取得获益。

审批号：CN-149720，过期日期：2025-12-16

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考。

内容策划：季慧敏

内容审核：于轩

题图来源：图虫创意

参考文献

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