▎药明
康德/报道
每天，我们都能听到“久坐等于慢性自杀”这样的研究结论，读到关于运动带来健康益处的故事。的确，运动能预防糖尿病，心脏病和其他影响老年人的慢性病。研究已经证实每天至少30分钟的运动能够降某些类型的癌症（乳腺癌，结直肠癌等）风险。
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四种不同类型的运动（图片来源：NIH）
运动主要有4种类型，耐力，力量，平衡和灵活性。其中又以耐力或有氧活动最为重要，因为它可以增加呼吸和心律。
耐力运动确实很棒。但是如果你不能进行耐力训练，不管是因为主观原因（没时间，懒惰），还是客观原因（比如老年人，高血压患者或其他疾病限制的人群，有氧运动本身可能会带来一定的风险），
有没有其他替代的方法？
本文的主人公，美国Salk研究所的Ronald Evans博士就对这个问题潜心研究了几十年，
这场马拉松式的科研长跑的最终目标是一款有潜力的“运动药丸”。
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Ronald Evans博士潜心研制“运动药丸”（图片来源：SALK研究所）
三十年前
Ronald Evans博士是一名现年67岁的分子和发育生物学家，他试图破解人类耐力密码。在30多名科学家团队的帮助下，Evans博士有着雄心勃勃的目标：开发出能够从根本上提高人体运动能力的首个耐力增强药物。
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Evans博士实验室团队（图片来源：SALK研究所）
1986年，Evans博士首次发现了核受体，这些从细胞核表面的微观蛋白质可以被触发以切换细胞过程，成为科学家操纵基因的开关。
1989年，Evans博士入选为美国科学院院士。
十几年后，Evans博士因为核受体的发现获得具有“
美国诺贝尔奖
”之称的拉斯克基础医学研究奖（Lasker Award），以及有“
诺贝尔奖风向标
”之称的汤姆路透引文桂冠奖（Thomson Reuters Citation Laureates），被认为是近年诺奖潜在候选人之一。
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Ronald Evans博士荣获拉斯克奖（图片来源：
Lasker Foundation
）
二十年前
1995年，Evans博士发现控制了脂肪储存和代谢的核受体蛋白，被称为过氧化物酶增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor），简称PPAR-δ。PPAR-δ是激活脂肪燃烧的相关受体，当你的身体需要燃料时，可以影响身体是选择葡萄糖还是脂肪。
1990年代，GSK和Ligand Pharmaceuticals的研究合作发现了一款PPAR-δ受体激动剂，GW501516。GSK 于2000年开始对该化合物治疗高脂血症进行1期临床研究。
十年前
发现PPAR-δ和它的生物学功能之后，Evans博士开始产生一个想法，如果激活PARP-δ，是不是可以通过基因途径产生代谢链反应？
一直以来，科学家认识到能量以ATP（三磷酸腺苷）的化学形式储存。线粒体携带了细胞的能量，通过分解糖和脂肪来制造ATP。因此，
更多的线粒体等于更多的ATP
。运动生理学家的共识是，增加线粒体的唯一途径是通过激烈的，长期的身体活动。Evans博士的想法等于挑战这个基本生理规则。
2003年，Evans博士的实验室改变了小鼠的
PPARD
基因，结果发现：
基因工程改造使小鼠体内的PPAR-δ永久激活，就能制造出运动健将型的长跑小鼠
，它们对体重增加有抵抗力，对胰岛素具有高反应性——具有所有与身体素质相关的品质。
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PPAR-δ抑制肌肉中的糖酵解基因以减缓葡萄糖消耗（图片来源：参考资料6）
这个结果令Evans博士感到兴奋。
但他认为应该找到一种可以通过注射或药丸激活PPAR-δ开关的方法，
“因为（在当时）基因工程是不切实际的”。
2007年，GW501516已完成在肥胖，糖尿病，血脂异常及心脑血管疾病的2期临床研究，但最终因为动物实验发现该药物的致癌副作用，
GSK放弃了药物的进一步开发。
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GW501516化合物结构（图片来源：维基百科）
不久后，Evans博士实验室发布了令人震惊的成果。通过购买GW501516样品，给予小鼠比GSK实验中使用的高得多的剂量，他们发现该化合物显着增加了小鼠的脂肪燃烧和体能表现。
这批小鼠能在跑步机上多跑1小时，耐力时间是一般小鼠的两倍！
这种称为GW501516的化合物类似地激活了PPAR-δ，复制了在基因工程小鼠中观察到的体重控制和胰岛素反应性。E
vans博士和团队发现了可以通过化合物在久坐的小鼠中完全激活该途径
，模拟运动的有益作用，包括增加脂肪燃烧和耐力。
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科学家发现某种药物可以让小鼠在没有抬起爪子的情况下体验到有氧运动的好处-增加耐力（图片来源：hefitty）
这项工作于2008年在《细胞》杂志发表，并在包括《纽约时报》和《华尔街日报》在内的主流媒体广泛报道。虽然Evans博士发表的结论只是概念性证明，大众还是为之疯狂。之后便导致了GW501516的药物黑市，以及运动员作为兴奋剂的滥用。2009年，世界反兴奋剂机构（WADA）将GW501516添加到禁用清单。
之后，已批准的用于治疗2型糖尿病的PPAR药物（如Thiazolidinedione）被发现可能与心脏疾病有关，导致许多制药公司放弃了PPAR药物的开发方案。
然而，Evans博士认为，
一旦我们对药物靶向的生物通路有了更深的理解，就可以发明正确的药物。
现在
Evans博士认为，GW501516作用力太强，
应该找到与自然生理途径相当的药物作用。
因此，他开始研究新的PPAR药物，调整药物作用，使药物不会一下子打开所有的生物通路开关。Evans博士还努力解决了药物副作用的问题，他找到了理想的合作伙伴，MPM资本的董事总经理Kazumi Shiosaki博士。
他们在2011年共同创立了Mitobridge公司
，该公司的愿景是靶向线粒体，促进人类健康。
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Kazumi Shiosaki博士(图片来源：Mitobridge官网）
目前，Mitobridge与安斯泰来（Astellas）制药公司合作，开始测试一种新药MA0211是否可以安全地提升人体细胞代谢。这家公司已经拿到了4500万美元的风险投资，第一个治疗目标是
杜氏肌营养不良症
，一种遗传蛋白质突变导致的罕见病，发病率是5,000名男性中有1名，导致肌肉逐渐丧失，大多数人在26岁前死亡。Mitobridge与安斯泰来计划在2018年7月完成1期临床试验的安全性验证后，将MA0211推进到在杜氏肌营养不良症患者中进行测试。
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杜氏肌营养不良症会使患者肌肉萎缩和无力，逐渐不能行走（图片来源：VOANews）
