III 期 N2 肺癌患者该何去何从？带您一探究竟

丁香园临床用药指南 · 公众号 · 药品 · 2025-02-20 20:00

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肺癌是我国及世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的 85%，1/3 的患者在确诊时已为局部晚期 NSCLC，5 年生存率仅 13% ~ 16%。其中，N2 期肺癌患者预后更差，手术切除后 3 年生存率仅 9%，是近年来肺癌领域的研究热点。近期一项研究回顾并比较了目前国际上关于 III 期 N2 期 NSCLC 治疗的指南和证据，为此类患者的治疗带来启示 ^[1] 。本文带您一探究竟～

从不同指南看 III 期 N2 患者是否可切？

在 TNM 分类系统下，III 期 N2 NSCLC 仅存在于 IIIA 期和 IIIB 期，定义为：肿瘤已扩散至同侧隆突下或纵隔淋巴结（表 1）。国际肺癌学会根据预后差异将其划分为三个亚分期，即 N1 淋巴结阴性的单站 N2 淋巴结转移（N2a1）、N1 淋巴结阳性的单站 N2 淋巴结转移（N2a2）以及多站 N2 淋巴结转移（N2b） ^[2] 。由此不难看出，当前关于 III 期 N2 肺癌的分期越来越详细，未来可能更加详细，进而进一步指导 III 期 N2 肺癌的个体化精准治疗。

表 1. III 期 N2 NSCLC 患者的 TNM 分期

肿瘤可切除性的评估是决定综合治疗策略的关键，但目前仅有有限的数据可以确定具体的标准。原发肿瘤的大小和位置、被侵淋巴结站的数量和大小、代谢特征以及对诱导治疗的反应可能是选择治疗方式的关键因素。考虑到 III 期 N2 NSCLC 的临床/影像学表现的异质性，大多数现有文献包括比较基于手术或放疗策略的临床试验，仅涉及可切除肿瘤与不可切除肿瘤 ^[3] 。目前，国际指南对于 III 期 N2 NSCLC 患者的是否可切进行了如下推荐 ^[1] ：

▶ 美国国家癌症研究所： 《非小细胞肺癌治疗（PDQ ^® ）-健康专业版》指出，IIIA 期患者可考虑手术治疗，而 IIIB 期患者则不适合手术治疗。经选择的 N2 疾病（和 T3 疾病）患者可考虑在新辅助/辅助化疗/放疗的同时进行切除。

▶ 英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）： 对于可手术的 IIIA 期 N2 NSCLC 患者，若可接受手术治疗，且身体状况良好，可考虑手术联合放化疗；IIIB 期患者可考虑根治性放疗，但手术与否应由多学科会诊（MDT）团队决策。

▶ 北部癌症联盟： IIIA 期 N2 患者最初不应进行手术治疗，但新辅助化疗后可考虑手术切除。

▶ 爱尔兰卫生部： 若患者淋巴结受累不固定、体积小、单区，手术应被视为 T1-3 N2 疾病治疗的一部分，患有 N2b 疾病的患者不应考虑手术。

上述指南均提到 III 期肿瘤切除的证据相对较弱，但 IIIA 期可考虑切除，而任何指南都不推荐 IIIB 期 NSCLC 进行切除。值得注意的是，尽管当前围术期免疫治疗蓬勃发展，但现有指南可能暂未考虑围术期免疫治疗的研究成果（表 2） ^[1] 。

表 2. 国际指南关于 III 期 N2 NSCLC 可切除性的推荐

可切除 III 期 N2 治疗百花齐放，需根据患者情况量体裁衣

对于可切除的 III 期 N2 NSCLC 患者，目前临床中可供选择的治疗方案多样，需根据患者的个体化情况进行选择 ^[1] 。

▶ 新辅助化疗 ± 免疫治疗序贯手术： 对于可切除的 NSCLC 患者，新辅助治疗可能涉及化疗或免疫治疗。多项随机对照研究结果表明，在新辅助治疗中，与单纯化疗相比，免疫联合化疗的病理学完全缓解（pCR）率更高、无事件生存期（EFS）及总生存期（OS）更优，且不良反应可控 ^[1] 。

▶ 新辅助放化疗 & 手术 ± 辅助化疗： 一项网络荟萃分析，通过检索 2018 年 3 月 25 日前比较手术、放疗、化疗以及其组合的随机对照试验，分析合并后的总生存时间和治疗相关的死亡数。结果显示，新辅助化疗加手术加辅助化疗或放在延长 OS 方面优于其他治疗方式 ^[4] 。

▶ 新辅助化疗序贯放疗 vs. 切除： 对于 III 期 NSCLC，手术与其他治疗方式之间存在争议，对于可切除患者放疗可能同样合适。国外开展的 3 项研究表明，手术治疗组和新辅助放化疗组的治疗效果相似。未来仍需开展更多的研究来回答这个问题，当前临床中需基于患者的治疗意愿和进行充分的 MDT 讨论。

▶ 围术期免疫治疗： 当前，免疫治疗在 III 期 NSCLC 围术期领域开展了许多研究，基于相关研究结果，围术期免疫治疗能够显著改善 N2 亚组患者的 EFS 和 pCR，且未增加手术难度，为可切除 NSCLC 患者尤其是预后较差的 III 期 N2 患者提供了新的治疗选择，未来有望进一步改写肺癌指南及临床实践 ^[5-6] 。

那么，不可切除 III 期 N2 患者该如何治疗呢？

不可切除 III 期 N2 患者基于放化疗的综合治疗策略

对于不可手术切除的 III 期 NSCLC 患者，传统的标准治疗为同步放化疗（cCRT），但患者的 5 年生存率低于 20% ^[1] 。PACIFIC 研究首次证实 cCRT 后免疫巩固治疗可延长 III 期不可切除 NSCLC 患者的生存时间，开启了 III 期 NSCLC 的免疫治疗新时代，cCRT 后免疫巩固治疗已成为当前 III 期不可切除 NSCLC 的标准治疗方案。

PACIFIC 研究 5 年随访数据显示，中位随访 34.2 个月时，与安慰剂组相比，度伐利尤单抗组的 PFS（HR = 0.55；95% CI：0.45~0.68；中位 PFS：16.9 vs. 5.6 个月）和 OS（HR = 0.72；95% CI：0.59~0.89；中位 OS：47.5 vs. 29.1 个月）显著延长，度伐利尤单抗组的 5 年 PFS 率和 OS 率分别高达 33.1%、42.9% ^[7] 。

图 1. PACIFIC 研究 5 年随访 OS、PFS 结果

而关于 PACIFIC 研究中 IIIA-N2 期和非 IIIA-N2 期 NSCLC 的临床结局事后探索性分析中，共纳入 287 例 III 期 N2 NSCLC 患者，IIIA-N2 期和非 IIIA-N2 期患者的基线特征相似。研究结果显示，无论是 IIIA-N2 期和非 IIIA-N2 期患者，与安慰剂相比，度伐利尤单抗均可有效改善患者的 PFS（IIIA-N2 期：NR vs. 5.5 个月，HR = 0.46；非 IIIA-N2 期：13.8 vs. 5.6 个月，HR = 0.62）和 OS（IIIA-N2 期：34.9 vs. 24.2 个月，HR = 0.56；非 IIIA-N2 期：NR vs. 31.0 个月，HR = 0.78），且至死亡或远处转移时间（TTDM）和客观缓解率（ORR）均更优。与此同时，度伐利尤单抗组的安全性与安慰剂组相当，任何级别肺炎或放射性肺炎发生率分别为 36.9% vs. 27.0% ^[8] 。这一结果表明，在 IIIA-N2 期不可切除 NSCLC 患者，cCRT 后免疫巩固治疗的疗效和安全性良好。

图 2. 在 IIIA-N2 期 NSCLC 患者中，cCRT 后度伐利尤单抗巩固治疗的 PFS 和 OS 数据

PACIFIC 研究之后，多项研究探索了同步或序贯 CRT 后免疫巩固治疗的治疗获益。III 期 GEMSTONE-301 研究 ^[9] 显示，对于 cCRT 或 sCRT 后未出现疾病进展的、不可切除的 III 期 NSCLC 患者，舒格利单抗巩固治疗可以显著延长中位 PFS（10.5 个月 vs. 6.2 个月，HR = 0.65）；且 cCRT 或 sCRT 亚组人群均获益显著。关于在 III 期 N2 亚组人群中的获益，未来仍需要更多数据进行验证。

总结

长久以来，III 期 N2 NSCLC 缺乏标准化治疗方案，确定可切除性是 III 期 N2 NSCLC 选择治疗方案的基础。III 期 N2 NSCLC 患者的治疗需要结合患者的特征制定个性化方案，对于可切除 III 期 N2 NSCLC 患者，手术 ± 新辅助化疗、放化疗或化学免疫治疗 ± 辅助化疗可作为治疗选择；围术期免疫治疗有望在未来成为新的治疗选择，进而改写指南与临床实践。而对于无法手术切除的 III 期 N2 NSCLC 患者，多项研究提示放化疗序贯免疫巩固治疗可能带来更多临床获益，为此类患者的临床治疗指明了方向，未来可进一步开展更大样本量临床研究加以验证。

总体而言，III 期 N2 NSCLC 是一种异质性疾病，诸多因素均可影响患者治疗策略的制定，包括患者因素、团队专业知识和当地资源。因此，胸外科、肿瘤放疗科、肿瘤内科、呼吸内科、病理科和影像科等多学科团队共同参与制定临床诊疗方案是必不可少的，对于确定 III 期 N2 NSCLC 患者可切除性和制定个性化治疗计划方面的作用至关重要，临床上应加以重视。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

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