Adv Sci丨天津科技大学张翠英等团队合作研究表明乳酸乙酯通过诱导FGF21改善酒精相关性肝病的肝脂肪变性和急慢性肝损伤

iNature · 公众号 · · 2024-12-13 08:23

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慢性和过量饮酒诱导的肝脏脂肪生成异常上调是酒精相关性肝病（ALD）进展的关键驱动因素，然而，目前尚无有效的方法抑制脂肪生成用于治疗ALD患者。此外，对于酒精饮料中的非乙醇成分是否以及如何调节ALD的发病机制知之甚少。

2024年12月11日，天津科技大学张翠英，中国科学院李于，郎酒集团张亚东，西南医科大学 Wan Qin，中国科学院崔奥媛共同通讯在 Advanced Science 在线发表题为 “ Ethyl Lactate Ameliorates Hepatic Steatosis and Acute-on-Chronic Liver Injury in Alcohol-Associated Liver Disease by Inducing Fibroblast Growth Factor 21 ” 的研究论文。该研究阐述了 一种激活成纤维细胞生长因子21 （FGF21）产生和分泌的小分子的发现。

研究表明，活化剂乳酸乙酯（一种存在于蒸馏酒中的非乙醇成分）通过刺激FGF21改善酒精性肝纤维化、炎症和急慢性肝损伤。在慢性加暴饮乙醇喂养或禁食的情况下，乳酸乙酯通过 NAD 依赖性去乙酰化酶sirtuin 1 （SIRT1）信号通路刺激FGF21的产生，模拟降低脂肪生成的作用。这些乳酸乙酯介导的有益作用通过注射EX527抑制SIRT1而被消除。重要的是，肝细胞中FGF21缺乏阻断乳酸乙酯对脂肪生成的下调，并加剧酒精性脂肪变性、炎症和肝损伤。 研究讨论了在病理生理条件下的调节机制，并提出了食源性小分子乳酸乙酯治疗应用的新研究方向。

全球酒精暴露的增加加剧了酒精相关性肝病（ALD）的全球患病率，这是肝脏相关发病率和死亡率的主要原因。 ALD包括范围广泛，从单纯脂肪变性到酒精相关性脂肪性肝炎（ASH）、纤维化、肝硬化和肝细胞癌。酒精相关性脂肪变性肝（ASL）以新的脂质生物合成和积累为特征，在超过90%的重度饮酒者中发展并发展为ASH，伴有肝细胞损伤和全身性炎症，治疗选择有限。因此，迫切需要开发治疗ALD的新型治疗药物。

肝脏脂质代谢包括一系列复杂的过程，控制肝脏内脂质池的流入和流出。 提供新合成脂肪酸的新生脂肪生成可被酒精激活，脂肪生成增加是与ASL相关的关键特征。肝脏脂肪生成受关键转录因子甾醇调节元件结合蛋白-1 （SREBP-1）调控，该转录因子控制限速脂肪生成酶的转录，如乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FAS）和硬脂酰辅酶A去饱和酶1 （SCD1）。在患有ALD的小鼠和人类中，雷帕霉素复合物1 （mTORC1）的机制靶点被酒精激活，并通过SREBP-1促进脂肪生成，而NAD依赖性去乙酰化酶sirtuin 1 （SIRT1）则被酒精抑制。肝脏中SIRT1的缺乏增强了mTORC1的激活，并加剧了小鼠酒精性脂肪肝的发展。 考虑到脂质积累是ALD发展的先决条件，通过多种潜在调控靶点抑制肝脏脂肪酸合成可能是治疗ALD的一种有前景的治疗策略。

非乙醇成分乳酸乙酯介导的肝脏FGF21激活抑制小鼠ALD发病机制（图源自 Advanced Science ）

ALD的严重程度高度依赖于酒精摄入量，而饮酒模式和酒精饮料的类型导致了ALD的异质性。 酒精饮料是水、乙醇以及一些非乙醇化合物的复杂混合物。与葡萄酒和啤酒相比，蒸馏酒的乙醇含量更高，这可能会增加酒精摄入和ALD的易感性。此外，酒精饮料中的非乙醇成分在蒸馏烈酒中也特别丰富。蒸馏酒中的非乙醇成分，主要分为酯类、醇类、酸类和醛类，主要来自原料、发酵、蒸馏和陈酿过程，这些成分构成了酒的独特风味和口感。有趣的是，一项针对68名不饮酒者或适度社交饮酒者的临床研究表明，威士忌中的非乙醇成分，如醛和杂醇油，会促进宿醉症状， 这表明这些非乙醇成分也可能参与调节酒精代谢和相关的生物过程。然而，蒸馏酒中的非乙醇成分是否调节ALD的发病机制仍不清楚。

研究采用重现人类ALD病理特征的小鼠慢性加暴饮酒精喂养模型，筛选烈酒中的主要非乙醇成分，揭示乳酸乙酯在ALD进展过程中的作用。 这些体内和体外研究表明：1)乳酸乙酯降低了空腹和酒精诱导的脂肪肝的易感性；2)乳酸乙酯引起的肝脂肪变性、炎症和慢性急性肝损伤的改善需要肝脏FGF21；3)药物抑制SIRT1引起的FGF21缺陷破坏了乳酸乙酯对小鼠酒精诱导的肝脂肪变性、炎症和肝损伤的作用。4)乳酸乙酯是白酒中的一种非乙醇成分，对酒精诱导的脂肪生成有抑制作用。目前的研究确定了非乙醇成分乳酸乙酯调节FGF21的生化机制，并揭示了该信号在酒精性脂肪性肝病发病机制中的功能重要性。乳酸乙酯不仅广泛存在于酒精饮料中，也广泛存在于其他发酵食品中。它是一种公认的食品调味剂，作为一种膳食化合物，可能具有治疗酒精性肝病和其他代谢紊乱的治疗潜力。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202409516

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